Πέρυσι, το MGFA αφιέρωσε 1 εκατομμύριο δολάρια σε ερευνητικές δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένων επιχορηγήσεων σε εξαιρετικές επιστημονικές ομάδες που πρωτοπορούν στην έρευνα για τη μυασθένεια gravis και τις σχετικές νευρομυϊκές διαταραχές.
Ένα από αυτά είναι Έιμι Πέιν, MD, PhD, ειδικός σε σπάνιες αυτοάνοσες δερματικές παθήσεις.
Έλαβε τα εναρκτήρια Βραβείο Επιπτώσεων του Νόμου Nancy το 2022 για να υποστηρίξει την έρευνά της που διερευνά μια προσέγγιση ακριβούς ιατρικής στη μυοσκελετική παθολογία.
Ο Δρ. Payne, καθηγητής δερματολογίας στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, αξιολογεί τον τρόπο στόχευσης των Β-κυττάρων που παράγουν αυτοαντισώματα MuSK, διατηρώντας παράλληλα τα υγιή Β-κύτταρα. Αυτή η εργασία θα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει ασθενείς με MuSK MG να βρουν σημαντική ανακούφιση από τα συμπτώματά τους - ίσως ακόμη και να προκαλέσουν ύφεση - χωρίς να εξαντλήσουν το ανοσοποιητικό τους σύστημα.
Η Δρ. Payne μίλησε στο MGFA για το υπόβαθρό της, την εργασία της με τις θεραπείες CAAR-T κυττάρων και γιατί είναι ενθουσιασμένη με αυτή την προοπτική θεραπεία για τη μυασθένεια gravis.
Ε: Πώς και γιατί ασχοληθήκατε με την επιστημονική και ιατρική έρευνα;
Άρχισα να ενδιαφέρομαι για την ιατρική έρευνα όταν ήμουν στο πανεπιστήμιο του Στάνφορντ. Ο μέντοράς μου τότε, ο Γκίλμπερτ Τσου, μελέτησε σπάνια γενετικά σύνδρομα όπου δεν μπορείς να επιδιορθώσεις το DNA σου αφού υποστεί βλάβη από το ηλιακό φως. Αυτοί οι ασθενείς καταλήγουν να εμφανίζουν σοβαρή ευαισθησία στον ήλιο και καρκίνο του δέρματος σε νεαρή ηλικία. Έτσι, αυτό με μάγεψε με το πώς η βασική επιστήμη της επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να συνδυαστεί με την κλινική φροντίδα των ασθενών.
Κατέληξα να υποβάλω αίτηση σε προγράμματα MD/PhD μετά το κολέγιο για να μάθω πώς να γίνω επιστήμονας ιατρός. Τελικά έγινα δερματολόγος που μελετά σπάνιες αυτοάνοσες δερματικές παθήσεις, συγκεκριμένα την πέμφιγα, όπου το σώμα σας παράγει κατά λάθος αντισώματα που επιτίθενται στα κύτταρα του δέρματός σας, προκαλώντας την αποσύνθεσή τους και το σχηματισμό φουσκαλών.
Ε: Πώς καταλήξατε να ασχολείστε με τη μυασθένεια gravis;
Αναπτύξαμε μια στοχευμένη θεραπεία για την πέμφιγα και στη συνέχεια αρχίσαμε να σκεφτόμαστε πώς θα μπορούσαμε να την εφαρμόσουμε σε άλλες, παρόμοιες ασθένειες που προκαλούνται από αντισώματα. Η μυασθένεια gravis πραγματικά ανέβηκε στην κορυφή επειδή είναι μία από τις καλύτερα χαρακτηρισμένες αυτοάνοσες ασθένειες, βασισμένη σε δεκαετίες εργασίας από άτομα που συνδέονται με την MGFA - βασικούς ερευνητές, μεταφραστικούς ερευνητές, κλινικούς ερευνητές - με στόχο την καλύτερη κατανόηση του πώς εμφανίζεται η αυτοανοσία στη MG.
Υπάρχουν πραγματικά πολλές ομοιότητες μεταξύ της πέμφιγας και της μυασθένειας gravis, ιδιαίτερα του υποσυνόλου MuSK, και αυτό μας έκανε να επικεντρωθούμε στη MuSK MG. Αρχίσαμε να συνεργαζόμαστε με άτομα στην κοινότητα για να αναπτύξουμε μια στοχευμένη θεραπεία για τη MuSK MG.
Ε: Η έρευνά σας έχει επικεντρωθεί στη χρήση κυττάρων CAAR-T για τη στόχευση των Β-κυττάρων που παράγουν αυτοαντισώματα κατά των MuSK. Πείτε μας για την προσέγγισή σας.
Έχουμε εφεύρει μια προσέγγιση ακριβούς ιατρικής για την εξάντληση των αντιγονοειδικών Β-κυττάρων στη μυασθένεια gravis MuSK, την οποία ονομάζουμε θεραπεία με χιμαιρικό αυτοαντισωματικό υποδοχέα ή CAAR-T. Ο αντι-C19 χιμαιρικός αντιγονικός υποδοχέας (CAR)-T είναι εγκεκριμένος από τον FDA για τη θεραπεία της λευχαιμίας και του λεμφώματος Β-κυττάρων και αυτή η προσέγγιση είναι πολύ αποτελεσματική για τους καρκίνους. Αφήνει επίσης έναν ασθενή δυνητικά ανοσοκατασταλμένο για το υπόλοιπο της ζωής του. Μερικοί από αυτούς πρέπει να λαμβάνουν δια βίου εγχύσεις IVIG για να διατηρήσουν φυσιολογική ανοσία. Αλλά η αξιοσημείωτη φύση των θεραπειών που προκλήθηκαν από αυτή τη θεραπεία τράβηξε την προσοχή μας.
Έτσι, η ιδέα ήταν, αντί να εξαλείψουμε όλα τα Β-κύτταρα, να εξαλείψουμε απλώς τα ανοσοκύτταρα που εκφράζουν αυτοαντισώματα κατά των MuSK;
Έχουμε κάνει αρκετά βασικά βήματα για να προωθήσουμε την έρευνα. Δείξαμε την απόδειξη της ιδέας σε ποντίκια, στα οποία χορηγήθηκε μια πειραματική μορφή μυασθένειας gravis στην οποία προκαλέσαμε μια απόκριση αντισωμάτων, και δημοσιεύσαμε αυτά τα αποτελέσματα στο Nature Biotechnology 2023 τον Ιανουάριο.
Συνεργαστήκαμε με άλλους ερευνητές, όπως ο Kevin O'Connor στο Yale, για να σχεδιάσουμε στο εργαστήριο κύτταρα-στόχους ώστε να εκφράζουν υποδοχείς ανθρώπινων Β-κυττάρων που στοχεύουν την MuSK και να δούμε αν μπορούμε να τους εξοντώσουμε. Καταλήξαμε επίσης να συνεργαστούμε με γιατρούς MuSK MG για να μας δώσουν δείγματα αίματος που περιείχαν αντι-MuSK Β-κύτταρα από αυτούς τους ασθενείς για να δούμε αν αυτά τα CAAR-T κύτταρα θα μπορούσαν να τα εξοντώσουν σε ένα τρυβλίο. Στη συνέχεια, συνεργαστήκαμε με αρκετούς κλινικούς ιατρούς και ερευνητές στον τομέα για να μας βοηθήσουν να σχεδιάσουμε το πρωτόκολλο κλινικής δοκιμής.
Με βάση αυτό, καταφέραμε να ξεκινήσουμε η μελέτη Φάσης 1, το οποίο έλαβε έγκριση από τον FDA για την αίτηση νέου ερευνητικού φαρμάκου το 2022. Προσφέρουμε νέες εγκαταστάσεις κάθε μήνα. Αυτή τη στιγμή συνεργαζόμαστε με εγκαταστάσεις στο UC Irvine, στο UC Davis, στο Πανεπιστήμιο του Κάνσας και στο Πανεπιστήμιο του Όρεγκον.
Ε: Πώς ωφελεί τους ασθενείς αυτή η πιθανή θεραπευτική προσέγγιση;
Η πέμφιγα ήταν κάποτε θανατηφόρα. Πριν από τα στεροειδή, μπορούσες να κάνεις φουσκάλες σε όλο σου το δέρμα και τους βλεννογόνους. Δεν μπορούσες να φας. Ήσουν σαν ασθενής με εγκαύματα στο νοσοκομείο. Ήταν ένα τρομερό αποτέλεσμα.
Τώρα που τα στεροειδή και η ριτουξιμάμπη είναι διαθέσιμα, οι ασθενείς δεν πεθαίνουν πλέον από την ασθένειά τους, αλλά ενδεχομένως υποφέρουν από την ανοσοκαταστολή που προκαλείται από τις θεραπείες που συνταγογραφώ για τον έλεγχο της νόσου.
Αν μιλήσετε με γιατρούς που θεραπεύουν πέμφιγα ή μυασθένεια, μια από τις ανησυχίες είναι ότι οι περισσότερες θεραπείες καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σας σύστημα σε μεγάλο βαθμό. Αυτό τονίστηκε ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της πανδημίας, όταν η ριτουξιμάμπη συσχετίστηκε με τετραπλάσιο έως πενταπλάσιο κίνδυνο νοσηλείας ή θανάτου από COVID-19 μόνο και μόνο επειδή εξασθένιζε το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτό ήταν λοιπόν το πρόβλημα που προσπαθούσαμε να λύσουμε από την οπτική γωνία του ασθενούς και του γιατρού.
Για μένα, η ιατρική ακριβείας ήταν πάντα το ιερό δισκοπότηρο αυτού που προσπαθούμε να επιτύχουμε. Με μια προσέγγιση ακριβείας, αφήνουμε τα περισσότερα Β-κύτταρα στην τύχη τους και στοχεύουμε μόνο σε λιγότερο από το 1% του φυσιολογικού πληθυσμού Β-κυττάρων.
Και ένα ισχυρό πλεονέκτημα των τροποποιημένων κυττάρων είναι ότι έχουν τη δυνατότητα να παραμείνουν για μια ζωή μετά την έγχυση - ή τουλάχιστον από μήνες έως χρόνια. Η ελπίδα με τη θεραπεία με CAAR-T κύτταρα είναι ότι, εάν είναι αποτελεσματική στην επίτευξη αυτής της ειδικής για την MuSK εξάντλησης των Β-κυττάρων, θα μπορούσαμε με ασφάλεια να θέσουμε τη νόσο σε ύφεση μετά από μία μόνο έγχυση.
Ε: Τι σας ενθουσιάζει στο να είστε ερευνητής αυτοάνοσων νοσημάτων σήμερα;
Η MG είναι ένας εξαιρετικά συναρπαστικός χώρος. Υπάρχει ένα ευρύ φάσμα θεραπειών που προχωρούν σε κλινικές δοκιμές.
Η ποικιλομορφία είναι μεγάλη για διάφορους λόγους. Προφανώς, ελπίζουμε ότι αυτό θα φέρει καλύτερες θεραπείες στους ασθενείς, αλλά επίσης, από βιολογικής άποψης, μαθαίνουμε πολλά για τις βιολογικές οδούς της μυασθένειας. Ο απώτερος στόχος δεν είναι να βελτιώσουμε λίγο την κατάσταση των ασθενών - θέλουμε πραγματικά να προκαλέσουμε μακροχρόνια ύφεση της νόσου.
Ε: Τι σημαίνει για εσάς να είστε δικαιούχος επιχορήγησης MGFA;
Οργανισμοί όπως η MGFA είναι πολύ σημαντικοί επειδή αυξάνουν την ευαισθητοποίηση σχετικά με τη μυασθένεια. Δεκάδες εκατομμύρια άνθρωποι στη χώρα έχουν διαβήτη, αλλά μόνο δεκάδες χιλιάδες έχουν μυασθένεια gravis και οι άνθρωποι μπορεί να μην έχουν ακούσει ποτέ για την ασθένεια.
Στις ενότητες των μελετών, όταν οι χρηματοδότες εξετάζουν αιτήσεις επιχορήγησης, μπορεί να ακούσετε: «Αυτή είναι μια τόσο σπάνια ασθένεια, η μυασθένεια gravis με μυασθένεια MuSK - γιατί να μην χρηματοδοτήσουμε μελέτες που θα επηρεάσουν εκατομμύρια ανθρώπους; Δεν θα έχουμε περισσότερα οφέλη για τα χρήματά μας;» Γι' αυτό είναι τόσο χρήσιμο για τις οργανώσεις ασθενών να υποστηρίζουν τη χρηματοδότηση της έρευνας σε αυτούς τους τομείς των σπάνιων ασθενειών.
Είμαι πραγματικά πολύ τιμημένος που το MGFA αναγνώρισε τη σύνδεση μεταξύ της δουλειάς μας με την πέμφιγα και του τρόπου με τον οποίο εφαρμόζεται στη μυασθένεια gravis. Είναι ανεκτίμητο επειδή δεν νομίζω ότι αυτό το είδος έρευνας υποστηρίζεται συνήθως από τους παραδοσιακούς μηχανισμούς χρηματοδότησης επιχορηγήσεων.