El año pasado, la MGFA dedicó un millón de dólares a actividades de investigación, incluidas subvenciones a mentes científicas excepcionales que son pioneras en la investigación de la miastenia gravis y otros trastornos neuromusculares relacionados.
Uno de esos es Aimee Payne, MD, PhD, especialista en enfermedades autoinmunes raras de la piel.
Recibió la investidura Premio Nancy al Impacto Legal en 2022 para apoyar su investigación que explora un enfoque de medicina de precisión para la MG.
El Dr. Payne, profesor de dermatología en la Universidad de Pensilvania, está evaluando cómo atacar a las células B productoras de autoanticuerpos contra MuSK y, al mismo tiempo, preservar las células B sanas. Este trabajo podría ayudar a los pacientes con MG contra MuSK a encontrar un alivio significativo de sus síntomas (quizás incluso provocar una remisión) sin debilitar su sistema inmunológico.
La Dra. Payne habló con MGFA sobre sus antecedentes, su trabajo con terapias con células CAAR-T y por qué está entusiasmada con este posible tratamiento para la miastenia gravis.
P: ¿Cómo y por qué se dedicó a la investigación científica y médica?
Me interesé por la investigación médica cuando estaba en la Universidad de Stanford. Mi mentor en aquel entonces, Gilbert Chu, estudió síndromes genéticos raros en los que no se puede reparar el ADN después de que este resulta dañado por la luz solar. Esos pacientes acaban desarrollando una grave sensibilidad al sol y cánceres de piel a una edad temprana. Así que eso me hizo interesarme en cómo la ciencia básica de la reparación del ADN puede combinarse con la atención clínica de los pacientes.
Al final de la universidad, me postulé a programas de doctorado en medicina para aprender a convertirme en médico científico. Finalmente, me convertí en dermatólogo y estudié enfermedades cutáneas autoinmunes raras, en concreto el pénfigo, en el que el cuerpo produce por error anticuerpos que atacan las células cutáneas, provocando que se deshagan y formen ampollas.
P: ¿Cómo llegó a trabajar con la miastenia gravis?
Desarrollamos una terapia dirigida para el pénfigo y luego comenzamos a pensar cómo podríamos aplicarla a otras enfermedades similares mediadas por anticuerpos. La miastenia gravis realmente saltó a la cima porque es una de las enfermedades autoinmunes mejor caracterizadas, con base en décadas de trabajo de personas afiliadas a la MGFA (investigadores básicos, investigadores translacionales, investigadores clínicos) que apuntan a comprender mejor cómo se produce la autoinmunidad en la MG.
Existen muchos paralelismos entre el pénfigo y la miastenia gravis, en particular el subtipo MuSK, y eso es lo que nos hizo centrarnos en la miastenia gravis por MuSK. Comenzamos a colaborar con personas de la comunidad para desarrollar una terapia dirigida para la miastenia gravis por MuSK.
P: Su investigación se ha centrado en el uso de células CAAR-T para atacar a las células B que producen autoanticuerpos anti-MuSK. Cuéntenos sobre su enfoque.
Hemos inventado un método de medicina de precisión para la reducción de células B específicas de antígeno en la miastenia grave por MuSK, que llamamos terapia con receptor de autoanticuerpos quiméricos o CAAR-T. El receptor de antígeno quimérico anti-C19 (CAR)-T está aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia y el linfoma de células B, y ese método es muy eficaz para los cánceres. También deja al paciente potencialmente inmunodeprimido por el resto de su vida; algunos de ellos tienen que recibir infusiones de IgIV de por vida para mantener una inmunidad normal. Pero la naturaleza notable de las curas que se indujeron con esa terapia llamó nuestra atención.
Entonces, la idea fue, en lugar de eliminar todas las células B, ¿podríamos simplemente eliminar las células inmunes que expresan autoanticuerpos anti-MuSK?
Hemos tomado varias medidas clave para hacer avanzar la investigación. Mostramos una prueba de concepto en ratones, a los que se les administró una forma experimental de miastenia gravis en la que indujimos una respuesta de anticuerpos, y publicamos esos resultados en Nature Biotechnology en enero 2023.
Colaboramos con otros investigadores, como Kevin O'Connor de Yale, para diseñar células diana en el laboratorio para que expresaran receptores de células B humanas que se dirigieran a MuSK y ver si podíamos matarlas. También terminamos colaborando con médicos de MuSK MG para que nos dieran muestras de sangre que contenían células B anti-MuSK de estos pacientes para ver si estas células CAAR-T podían matarlas en una placa. Y luego trabajamos con varios médicos e investigadores en el campo para ayudarnos a diseñar el protocolo del ensayo clínico.
En base a eso, pudimos lanzar El estudio de fase 1, que recibió la autorización de la FDA para la solicitud de un nuevo fármaco en investigación en 2022. Estamos incorporando nuevos sitios cada mes. En este momento, estamos trabajando con sitios en UC Irvine, UC Davis, University of Kansas y University of Oregon.
P: ¿Cómo beneficia este posible enfoque de tratamiento a los pacientes?
El pénfigo solía ser mortal. Antes de los esteroides, la piel y las mucosas podían ampollarse y no se podía comer. Era como un paciente con quemaduras en el hospital. Era un resultado terrible.
Ahora que los esteroides y el rituximab están disponibles, los pacientes ya no mueren por su enfermedad, pero potencialmente sufren la inmunosupresión causada por las terapias que prescribo para controlar la enfermedad.
Si habla con médicos que tratan el pénfigo o la miastenia gravis, una de las preocupaciones es que la mayoría de las terapias suprimen el sistema inmunológico en general. Esto se puso de relieve durante la pandemia, cuando el rituximab se asoció con un riesgo cuatro o cinco veces mayor de hospitalización o muerte por COVID-19 simplemente porque afectaba al sistema inmunológico. Ese era el problema que estábamos tratando de resolver desde la perspectiva del paciente y del médico.
Para mí, la medicina de precisión siempre ha sido el santo grial de lo que intentamos lograr. Con un enfoque de precisión, dejamos intacta la mayoría de las células B y nos dirigimos a menos del 1 % de la población normal de células B.
Y una de las grandes ventajas de las células modificadas es que tienen el potencial de persistir durante toda la vida después de la infusión, o al menos durante meses o años. La esperanza con la terapia con células CAAR-T es que, si es eficaz para lograr esta reducción de células B específicas de MuSK, podríamos poner la enfermedad en remisión de forma segura después de una única infusión.
P: ¿Qué es lo que le entusiasma de ser un investigador de enfermedades autoinmunes hoy en día?
MG es un espacio muy interesante. Hay una amplia gama de terapias que están avanzando hacia la fase de ensayos clínicos.
La diversidad es excelente por varias razones. Obviamente, esperamos que esto nos permita obtener mejores terapias para los pacientes, pero también, desde una perspectiva biológica, estamos aprendiendo mucho sobre las vías biológicas de la MG. El objetivo final no es mejorar un poco a los pacientes, sino provocar una remisión a largo plazo de la enfermedad.
P: ¿Qué significa para usted ser beneficiario de una subvención MGFA?
Organizaciones como MGFA son fundamentales porque están aumentando la conciencia sobre la MG. Decenas de millones de personas en el país tienen diabetes, pero solo decenas de miles tienen miastenia gravis y es posible que la gente nunca haya oído hablar de la enfermedad.
En las secciones de estudio, cuando los financiadores están considerando las solicitudes de subvención, es posible que escuche: "Es una enfermedad muy rara, la miastenia gravis por MuSK. ¿Por qué no financiamos estudios que afectarán a millones de personas? ¿No obtendremos más por nuestro dinero?". Por eso es tan útil que las organizaciones de pacientes apoyen la financiación de la investigación en estos campos de enfermedades raras.
Me siento muy honrada de que la MGFA haya reconocido la conexión entre nuestro trabajo con el pénfigo y su aplicación en el caso de la miastenia gravis. Es un trabajo inestimable porque no creo que este tipo de investigación esté respaldada normalmente por los mecanismos tradicionales de financiación mediante subvenciones.