Tavaly az MGFA 1 millió dollárt különített el kutatási tevékenységekre, beleértve a kivételes tudományos elméknek nyújtott támogatásokat, akik úttörő szerepet játszanak a myasthenia gravis és a kapcsolódó neuromuszkuláris rendellenességek kutatásában.
Az egyik ilyen Aimee Payne, MD, PhD, ritka autoimmun bőrbetegségek specialistája.
Megkapta az avatóünnepséget Nancy Law Impact díj 2022-ben, hogy támogassa a MG precíziós gyógyászati megközelítését vizsgáló kutatását.
Dr. Payne, a Pennsylvaniai Egyetem bőrgyógyász professzora azt vizsgálja, hogyan lehet a MuSK autoantitesteket termelő B-sejteket célba venni az egészséges B-sejtek megőrzése mellett. Ez a munka potenciálisan segíthet a MuSK MG-ben szenvedő betegeknek a tünetek jelentős enyhülésében – akár remisszióban is – anélkül, hogy legyengítenék az immunrendszerüket.
Dr. Payne az MGFA-nak beszélt a hátteréről, a CAAR-T sejtterápiákkal végzett munkájáról, és arról, hogy miért lelkesedik ezért a myasthenia gravis ezen lehetséges kezeléséért.
K: Hogyan és miért került kapcsolatba a tudományos és orvosi kutatással?
A Stanford Egyetemen tanultam, és az orvosi kutatások iránt érdeklődtem. Akkoriban a mentorom, Gilbert Chu, ritka genetikai szindrómákat tanulmányozott, amelyek során a napfény okozta károsodás után a DNS nem javítható. Ezek a betegek már korán súlyos fényérzékenységet és bőrrákot kapnak. Ez megfogott, hogy a DNS-javítás alapvető tudománya hogyan illeszkedhet a betegek klinikai ellátásához.
Az egyetem után MD/PhD képzésre jelentkeztem, hogy orvostudós legyek. Végül bőrgyógyász lettem, aki ritka autoimmun bőrbetegségeket, különösen a pemfigust tanulmányozza, amikor a szervezet tévesen antitesteket termel, amelyek megtámadják a bőrsejtjeit, amitől azok szétesnek és felhólyagosodnak.
K: Hogyan került a myasthenia gravis kezelésébe?
Célzott terápiát fejlesztettünk ki a pemphigusra, majd elkezdtük gondolkodni, hogyan tudnánk ezt más, hasonló antitest-közvetített betegségekre alkalmazni. A myasthenia gravis valóban az élre ugrott, mivel ez az egyik legjobban jellemzett autoimmun betegség, amely az MGFA-val kapcsolatban álló emberek – alapkutatók, transzlációs kutatók, klinikai kutatók – évtizedes munkáján alapul, akik célja az autoimmunitás jobb megértése a MG-ben.
Sok párhuzam van a pemphigus és a myasthenia gravis között, különösen a MuSK alcsoport esetében, és ez késztetett minket a MuSK MG-re összpontosítani. Elkezdtünk együttműködni a közösség tagjaival, hogy célzott terápiát fejlesszünk ki a MuSK MG kezelésére.
K: A kutatása a CAAR-T-sejtek használatára összpontosított, hogy megcélozza azokat a B-sejteket, amelyek anti-MuSK autoantitesteket termelnek. Meséljen a megközelítéséről.
Kitaláltunk egy precíziós gyógyászati megközelítést az antigén-specifikus B-sejtek számának csökkentésére MuSK myasthenia gravis esetén, amelyet kiméra autoantitest receptor terápiának, vagy CAAR-T-nek nevezünk. Az anti-C19 kiméra antigén receptor (CAR)-T-t az FDA jóváhagyta a B-sejtes leukémia és limfóma kezelésére, és ez a megközelítés nagyon hatékony a rákos megbetegedések esetén. Emellett potenciálisan immunszuppresszálttá teheti a beteget élete végéig; némelyiküknek élethosszig tartó IVIG infúziót kell kapnia a normális immunitás fenntartása érdekében. De a terápia által kiváltott figyelemre méltó gyógyulások felkeltették a figyelmünket.
Tehát az ötlet az volt, hogy ahelyett, hogy kiirtanánk az összes B-sejtet, egyszerűen csak azokat az immunsejteket távolíthatnánk el, amelyek anti-MuSK autoantitesteket expresszálnak?
Számos kulcsfontosságú lépést tettünk a kutatás előmozdítása érdekében. Egereken bizonyítottuk a koncepció létjogosultságát, amelyekben a myasthenia gravis egy kísérleti formáját kapták, amelyben antitestválaszt váltottunk ki, és ezeket az eredményeket publikáltuk a ... folyóiratban. Nature Biotechnology januárban 2023.
Más kutatókkal, például Kevin O'Connorral a Yale Egyetemen, együttműködtünk olyan laboratóriumi célsejtek létrehozásában, amelyek humán B-sejt receptorokat expresszálnak, amelyek a MuSK-t célozzák, és megnézzük, el tudjuk-e pusztítani őket. Végül együttműködtünk MuSK MG-szakorvosokkal is, hogy anti-MuSK B-sejteket tartalmazó vérmintákat adjanak nekünk ezektől a betegektől, hogy megnézzük, képesek-e ezek a CAAR-T sejtek elpusztítani őket egy csészében. Ezután számos klinikussal és kutatóval dolgoztunk együtt a területen, hogy segítsenek nekünk a klinikai vizsgálati protokoll kidolgozásában.
Ennek alapján tudtuk elindítani az 1. fázisú vizsgálat, amely 2022-ben megkapta az FDA engedélyét a vizsgálati gyógyszer iránti kérelemhez. Hónapról hónapra hozunk létre új helyszíneket. Jelenleg a UC Irvine, a UC Davis, a Kansasi Egyetem és az Oregoni Egyetem helyszíneivel dolgozunk együtt.
K: Hogyan válik ez a lehetséges kezelési megközelítés a betegek javára?
A pemfigusz régen halálos kimenetelű volt. A szteroidok előtt az egész bőr és nyálkahártya le tudott hólyagosodni. Nem lehetett enni. Olyan volt az ember, mint egy égési sérült a kórházban. Szörnyű kimenetelű volt.
Most, hogy a szteroidok és a rituximab elérhetővé váltak, a betegek már nem halnak bele a betegségükbe, de potenciálisan szenvednek az immunszuppressziótól, amelyet a betegség kezelésére felírt terápiáim okoznak.
Ha olyan orvosokkal beszélünk, akik pemphigust vagy MG-t kezelnek, az egyik aggodalom az, hogy a legtöbb terápia széles körben elnyomja az immunrendszert. Ez különösen a világjárvány idején vált nyilvánvalóvá, amikor a rituximab négyszeresére-ötszörösére növelte a COVID-19 okozta kórházi kezelés vagy halálozás kockázatát, pusztán azért, mert károsította az immunrendszert. Tehát ezt a problémát próbáltuk megoldani a beteg és az orvos szempontjából.
Számomra a precíziós gyógyászat mindig is a célunk szent grálja volt. A precíziós megközelítéssel a B-sejtek nagy részét békén hagyjuk, és a normál B-sejtpopuláció kevesebb mint 1%-át célozzuk meg.
A mesterségesen létrehozott sejtek egyik hatalmas előnye, hogy az infúzió után egy életen át – vagy legalább hónapokig, évekig – fennmaradhatnak. A CAAR-T sejtterápiával az a remény, hogy ha hatékonyan eléri ezt a MuSK-specifikus B-sejtszám-csökkentést, akkor egyetlen infúzió után biztonságosan remisszióba hozhatjuk a betegséget.
K: Mi lelkesíti Önt abban, hogy ma autoimmun betegségek kutatója?
A MG egy rendkívül izgalmas terület. Számos terápiát vizsgálnak klinikai vizsgálatok előtt.
A sokszínűség számos okból nagyszerű. Természetesen reméljük, hogy ez jobb terápiákat eredményez a betegek számára, de biológiai szempontból sokat tanulunk a MG biológiai útvonalairól is. A végső cél nem az, hogy a betegek állapotát egy kicsit javítsuk – valójában a betegség hosszú távú remisszióját akarjuk elérni.
K: Mit jelent Önnek az, hogy MGFA-támogatásban részesül?
Az olyan szervezetek, mint az MGFA, azért fontosak, mert növelik az MG-vel kapcsolatos tudatosságot. Az országban több tízmillió embernek van cukorbetegsége, de csak tízezreknek van myasthenia gravis-uk, és az emberek talán soha nem hallottak a betegségről.
Amikor a finanszírozók pályázatokat mérlegelnek, a tanulmányi részlegekben gyakran hallhatjuk ezt a kérdést: „Ez egy ilyen ritka betegség, a MuSK myasthenia gravis – miért nem finanszírozunk olyan vizsgálatokat, amelyek emberek millióit érintik? Nem kapnánk többet a pénzünkért?” Ezért olyan hasznos a betegszervezetek számára, ha támogatják a kutatások finanszírozását ezeken a ritka betegségeken.
Nagyon megtisztelő, hogy az MGFA felismerte a pemphigusszal végzett munkánk és a myasthenia gravisra gyakorolt hatásának kapcsolatát. Ez felbecsülhetetlen értékű, mert nem hiszem, hogy az ilyen típusú kutatásokat jellemzően a hagyományos pályázati mechanizmusok támogatják.