Anul trecut, MGFA a dedicat 1 milion de dolari activităților de cercetare, inclusiv granturi pentru minți științifice excepționale care sunt pioniere în cercetarea miasteniei gravis și a tulburărilor neuromusculare conexe.

Una dintre acestea este Aimee Payne, MD, PhD , specialistă în boli autoimune rare ale pielii.

Ea a primit premiul inaugural Nancy Law Impact Award în 2022, pentru a-și susține cercetarea care explorează o abordare a medicinei de precizie pentru MG.

Profesor de dermatologie la Universitatea din Pennsylvania, Dr. Payne evaluează modul de a viza celulele B producătoare de autoanticorpi MuSK, păstrând în același timp celulele B sănătoase. Această lucrare ar putea ajuta pacienții cu MG MuSK să găsească o ameliorare semnificativă a simptomelor - poate chiar să provoace remisie - fără a le epuiza sistemul imunitar.

Dr. Payne a vorbit cu MGFA despre experiența sa, despre munca sa în domeniul terapiilor cu celule CAAR-T și despre motivele pentru care este entuziasmată de acest tratament prospectiv pentru miastenia gravis.

Î: Cum și de ce ați intrat în cercetarea științifică și medicală?

Am devenit interesat de cercetarea medicală când eram la facultate, la Universitatea Stanford. Mentorul meu de atunci, Gilbert Chu, studia sindroamele genetice rare în care ADN-ul nu poate fi reparat după ce este deteriorat de lumina soarelui. Acești pacienți ajung să dezvolte o sensibilitate severă la soare și cancere de piele la o vârstă fragedă. Așa că am devenit captivat de modul în care știința de bază a reparării ADN-ului se poate îmbina cu îngrijirea clinică a pacienților.

Am ajuns să aplic la programe de medicină/doctorat după facultate pentru a învăța cum să devin medic cercetător. În cele din urmă, am devenit dermatolog și studiez bolile autoimune rare ale pielii, în special pemfigusul, în care organismul produce în mod eronat anticorpi care atacă celulele pielii, provocându-le destrămarea și formarea de vezicule.

Î: Cum ați ajuns să lucrați la miastenia gravis?

Am dezvoltat o terapie țintită pentru pemfigus și apoi am început să ne gândim cum am putea aplica aceasta la alte boli similare mediate de anticorpi. Miastenia gravis a ajuns cu adevărat în top, deoarece este una dintre cele mai bine caracterizate boli autoimune, bazată pe decenii de muncă desfășurată de persoane afiliate la MGFA - cercetători fundamentali, cercetători translaționali, cercetători clinicieni - cu scopul de a înțelege mai bine cum apare autoimunitatea în MG.

Există într-adevăr o mulțime de paralele între pemfigus și miastenia gravis, în special subsetul MuSK, și acesta este motivul pentru care ne-am concentrat asupra MG MuSK. Am început să colaborăm cu oameni din comunitate pentru a dezvolta o terapie țintită pentru MG MuSK.

Î: Cercetarea dumneavoastră s-a concentrat pe utilizarea celulelor CAAR-T pentru a viza celulele B care produc autoanticorpi anti-MuSK. Povestiți-ne despre abordarea dumneavoastră.

Am inventat o abordare de medicină de precizie pentru epuizarea celulelor B specifice antigenului în miastenia gravis cu MuSK, pe care o numim terapie cu receptori autoanticorpi himerici sau CAAR-T. Receptorul antigen himeric anti-C19 (CAR)-T este aprobat de FDA pentru tratamentul leucemiei și limfomului cu celule B, iar această abordare este foarte eficientă în cazul cancerelor. De asemenea, lasă un pacient potențial imunosupresat pentru tot restul vieții; unii dintre ei trebuie să primească perfuzii IVIG pe tot parcursul vieții pentru a menține imunitatea normală. Dar natura remarcabilă a vindecărilor induse de această terapie ne-a atras atenția.

Deci, ideea era că, în loc să eliminăm toate celulele B, am putea pur și simplu elimina celulele imune care exprimă autoanticorpi anti-MuSK?

Am făcut mai mulți pași cheie pentru a avansa cercetarea. Am demonstrat conceptul la șoareci, cărora li s-a administrat o formă experimentală de miastenie gravis în care am indus un răspuns anticorp, iar rezultatele au fost publicate în Nature Biotechnology în ianuarie 2023.

Am colaborat cu alți cercetători, cum ar fi Kevin O'Connor de la Yale, pentru a proiecta celule țintă în laborator care să exprime receptori ai celulelor B umane care vizează MuSK și pentru a vedea dacă le putem ucide. De asemenea, am ajuns să colaborăm cu medici de la MuSK MG pentru a ne oferi probe de sânge care conțineau celule B anti-MuSK de la acești pacienți, pentru a vedea dacă aceste celule CAAR-T le-ar putea ucide într-o vasetă. Apoi am lucrat cu mai mulți clinicieni și cercetători din domeniu pentru a ne ajuta să concepem protocolul studiului clinic.

Pe baza acestui fapt, am reușit să lansăm studiul de Faza 1 , care a primit aprobarea FDA pentru cererea de autorizare pentru noul medicament experimental în 2022. Aducem noi centre lunar. În prezent, colaborăm cu centre de la UC Irvine, UC Davis, Universitatea din Kansas și Universitatea din Oregon.

Î: Cum îi avantajează pacienții această potențială abordare terapeutică?

Pemfigusul era fatal. Înainte de steroizi, puteai să-ți formezi bășici pe toată pielea și mucoasele. Nu puteai mânca. Erai ca un pacient cu arsuri în spital. Era un rezultat teribil.

Acum, că steroizii și rituximabul sunt disponibili, pacienții nu mai mor din cauza bolii, dar suferă potențial de imunosupresia cauzată de terapiile pe care le prescriu pentru a controla boala.

Dacă discutați cu medici care tratează pemfigusul sau mg, una dintre preocupări este că majoritatea terapiilor suprimă sistemul imunitar în general. Acest lucru a fost evidențiat cu adevărat în timpul pandemiei, când rituximab a fost asociat cu un risc de patru până la cinci ori mai mare de spitalizare sau deces din cauza COVID-19 doar pentru că afecta sistemul imunitar. Așadar, aceasta era problema pe care încercam să o rezolvăm din perspectiva pacientului și a medicului.

Pentru mine, medicina de precizie a fost întotdeauna Sfântul Graal al ceea ce încercăm să realizăm. Cu o abordare de precizie, lăsăm majoritatea celulelor B nesupravegheate și țintim doar mai puțin de 1% din populația normală de celule B.

Și un avantaj puternic al celulelor modificate genetic este că au potențialul de a persista o viață întreagă după perfuzie - sau cel puțin luni sau ani. Speranța terapiei cu celule CAAR-T este că, dacă este eficientă în obținerea acestei epuizări a celulelor B specifice MuSK, am putea pune boala în remisie în siguranță după o singură perfuzie.

Î: Ce te entuziasmează astăzi în a fi cercetător în boli autoimune?

MG este un domeniu extrem de interesant. Există o gamă largă de terapii care avansează spre studii clinice.

Diversitatea este excelentă din mai multe motive. Evident, sperăm că acest lucru va aduce terapii mai bune pacienților, dar, de asemenea, dintr-o perspectivă biologică, învățăm multe despre căile biologice ale MG. Scopul final nu este de a-i face pe pacienți puțin mai buni - ne dorim cu adevărat să provocăm o remisie pe termen lung a bolii.

Î: Ce înseamnă pentru dumneavoastră să fiți beneficiar de o subvenție MGFA?

Organizații precum MGFA sunt esențiale pentru că sporesc gradul de conștientizare cu privire la MG. Zeci de milioane de oameni din țară au diabet, dar doar zeci de mii au miastenie gravis și este posibil ca oamenii să nu fi auzit niciodată de această boală.

În secțiunile de studiu, când finanțatorii analizează cererile de grant, s-ar putea să auziți: „Miastenia gravis este o boală atât de rară - de ce nu finanțăm studii care vor afecta milioane de oameni? Nu vom primi mai mult pentru investiția noastră?” De aceea este atât de util ca organizațiile de pacienți să sprijine finanțarea cercetării în aceste domenii ale bolilor rare.

Sunt foarte onorat că MGFA a recunoscut legătura dintre munca noastră cu pemfigusul și modul în care acesta se aplică la miastenia gravis. Este neprețuit, deoarece nu cred că acest tip de cercetare este de obicei susținut de mecanismele tradiționale de finanțare prin granturi.