Geçtiğimiz yıl, MGFA, miyastenia gravis ve ilgili nöromüsküler bozukluklar alanında öncü araştırmalar yapan seçkin bilim insanlarına verilen hibeler de dahil olmak üzere, araştırma faaliyetlerine 1 milyon dolar ayırdı.
Bunlardan biri Aimee Payne, MD, PhDNadir görülen otoimmün deri hastalıkları konusunda uzman.
İlk ödülü o aldı. Nancy Law Etki Ödülü 2022 yılında, miyastenia gravis'e yönelik hassas tıp yaklaşımını araştıran çalışmalarını desteklemek amacıyla.
Pensilvanya Üniversitesi'nde dermatoloji profesörü olan Dr. Payne, sağlıklı B hücrelerini korurken MuSK otoantikor üreten B hücrelerini nasıl hedefleyebileceğini değerlendiriyor. Bu çalışma, MuSK MG hastalarının semptomlarından önemli ölçüde kurtulmalarına, hatta bağışıklık sistemlerini zayıflatmadan remisyona girmelerine yardımcı olabilir.
Dr. Payne, MGFA'ya geçmişi, CAAR-T hücre tedavileriyle ilgili çalışmaları ve miyastenia gravis için bu umut vadeden tedavi konusunda neden heyecanlı olduğu hakkında konuştu.
S: Bilimsel ve tıbbi araştırmalara nasıl ve neden girdiniz?
Stanford Üniversitesi'nde öğrenciyken tıp araştırmalarına ilgi duymaya başladım. O zamanki akıl hocam Gilbert Chu, güneş ışığıyla hasar gördükten sonra DNA'nızı onaramadığınız nadir genetik sendromları inceliyordu. Bu hastalar erken yaşta şiddetli güneş hassasiyeti ve cilt kanseri geliştiriyorlardı. Bu da beni DNA onarımının temel biliminin hastaların klinik bakımıyla nasıl birleşebileceği konusuna merak sardırdı.
Üniversiteden sonra tıp bilim insanı olmayı öğrenmek için MD/PhD programlarına başvurdum. Sonunda, vücudun yanlışlıkla deri hücrelerine saldıran antikorlar ürettiği ve bu antikorların deri hücrelerinin parçalanmasına ve kabarcık oluşmasına neden olduğu pemfigus başta olmak üzere, nadir görülen otoimmün deri hastalıklarını inceleyen bir dermatolog oldum.
S: Miyastenia gravis üzerine çalışmaya nasıl başladınız?
Pemfigus için hedefe yönelik bir tedavi geliştirdik ve ardından bunu diğer benzer antikor aracılı hastalıklara nasıl uygulayabileceğimizi düşünmeye başladık. Miyastenia gravis, MGFA'ya bağlı kişilerin (temel araştırmacılar, translasyonel araştırmacılar, klinik araştırmacılar) on yıllarca süren çalışmaları sayesinde, otoimmünitenin MG'de nasıl meydana geldiğini daha iyi anlamayı amaçlayan, en iyi tanımlanmış otoimmün hastalıklardan biri olduğu için gerçekten öne çıktı.
Pemfigus ve miyastenia gravis, özellikle de MuSK alt grubu arasında gerçekten çok fazla benzerlik var ve bu da bizi MuSK MG'ye odaklanmaya yönlendirdi. MuSK MG için hedefli bir tedavi geliştirmek amacıyla topluluktaki insanlarla iş birliği yapmaya başladık.
S: Araştırmanız, anti-MuSK otoantikorları üreten B hücrelerini hedeflemek için CAAR-T hücrelerinin kullanımına odaklandı. Yaklaşımınızdan bahseder misiniz?
MuSK miyastenia gravis'te antijene özgü B hücrelerinin yok edilmesi için, kimerik otoantikor reseptör tedavisi veya CAAR-T olarak adlandırdığımız hassas bir tıp yaklaşımı geliştirdik. Anti-C19 kimerik antijen reseptörü (CAR)-T, B hücreli lösemi ve lenfoma tedavisi için FDA onaylıdır ve bu yaklaşım kanserler için çok etkilidir. Ancak bu tedavi, hastayı potansiyel olarak ömür boyu bağışıklık sistemi baskılanmış halde bırakabilir; bazılarının normal bağışıklığı korumak için ömür boyu IVIG infüzyonu alması gerekebilir. Ancak bu tedaviyle elde edilen iyileşmelerin olağanüstü niteliği dikkatimizi çekti.
Yani fikir şuydu: Tüm B hücrelerinizi yok etmek yerine, sadece anti-MuSK otoantikorları üreten bağışıklık hücrelerini ortadan kaldırabilir miyiz?
Araştırmayı ilerletmek için birkaç önemli adım attık. Deneysel bir miyastenia gravis formu verdiğimiz ve antikor yanıtı oluşturduğumuz farelerde kavram kanıtını gösterdik ve bu sonuçları yayınladık. Nature Biotechnology Ocak 2023 içinde.
Yale'den Kevin O'Connor gibi diğer araştırmacılarla iş birliği yaparak, laboratuvarda MuSK'ı hedef alan insan B hücresi reseptörlerini ifade eden hedef hücreler tasarladık ve bunları öldürüp öldüremeyeceğimizi gördük. Ayrıca, bu CAAR-T hücrelerinin laboratuvar ortamında bu hücreleri öldürüp öldüremeyeceğini görmek için MuSK MG hastalarından anti-MuSK B hücreleri içeren kan örnekleri almak üzere MuSK MG doktorlarıyla da iş birliği yaptık. Daha sonra, klinik çalışma protokolünü tasarlamamıza yardımcı olması için alanında çalışan çeşitli klinisyenler ve araştırmacılarla birlikte çalıştık.
Bu sayede lansmanı gerçekleştirebildik. Faz 1 çalışması2022'de FDA'dan araştırma amaçlı yeni ilaç başvurusu için onay alan bir proje üzerinde çalışıyoruz. Her ay yeni merkezler ekliyoruz. Şu anda UC Irvine, UC Davis, Kansas Üniversitesi ve Oregon Üniversitesi'ndeki merkezlerle iş birliği yapıyoruz.
S: Bu potansiyel tedavi yaklaşımı hastalara nasıl bir fayda sağlıyor?
Pemfigus eskiden ölümcül bir hastalıktı. Steroidler öncesinde, derinizin ve mukoza zarlarınızın tamamı kabarabilirdi. Yemek yiyemezdiniz. Hastanede yanık hastası gibiydiniz. Korkunç bir sonuçtu.
Artık steroidler ve rituximab mevcut olduğundan, hastalar hastalıklarından ölmüyorlar, ancak hastalığı kontrol altına almak için reçete ettiğim tedavilerin neden olduğu bağışıklık sisteminin baskılanmasından potansiyel olarak zarar görüyorlar.
Pemfigus veya miyastenia gravis (MG) tedavisi uygulayan hekimlerle konuşursanız, endişelerden biri de çoğu tedavinin bağışıklık sisteminizi genel olarak baskılamasıdır. Bu durum, rituximab'ın bağışıklık sistemini bozması nedeniyle COVID-19'dan hastaneye yatış veya ölüm riskini dört ila beş kat artırdığı pandemi sırasında gerçekten ön plana çıktı. Dolayısıyla, hem hasta hem de hekim açısından çözmeye çalıştığımız sorun buydu.
Benim için, hassas tıp her zaman ulaşmaya çalıştığımız en büyük hedef olmuştur. Hassas bir yaklaşımla, B hücrelerinizin çoğunu olduğu gibi bırakıp, normal B hücre popülasyonunuzun %1'inden daha azını hedefliyoruz.
Genetiği değiştirilmiş hücrelerin en büyük avantajlarından biri, infüzyondan sonra ömür boyu, en azından aylarca hatta yıllarca varlıklarını sürdürebilme potansiyeline sahip olmalarıdır. CAAR-T hücre tedavisiyle ilgili umut, eğer bu MuSK'ye özgü B hücresi tükenmesini sağlamada etkili olursa, tek bir infüzyondan sonra hastalığı güvenli bir şekilde remisyona sokabileceğimiz yönündedir.
S: Günümüzde otoimmün hastalık araştırmacısı olmanın sizi en çok heyecanlandıran yanı nedir?
MG son derece heyecan verici bir alan. Klinik denemelere doğru ilerleyen çok çeşitli tedaviler mevcut.
Çeşitlilik birçok nedenden dolayı harika. Açıkçası, bunun hastalara daha iyi tedaviler getireceğini umuyoruz, ancak biyolojik açıdan da MG'nin biyolojik yolları hakkında çok şey öğreniyoruz. Nihai hedefimiz hastaları biraz daha iyileştirmek değil; gerçekten de hastalığın uzun süreli remisyonunu sağlamak istiyoruz.
S: MGFA bursu almaya hak kazanmak sizin için ne anlama geliyor?
MGFA gibi kuruluşlar çok önemli çünkü MG konusunda farkındalığı artırıyorlar. Ülkede on milyonlarca insan diyabet hastası, ancak sadece on binlerce kişi miyastenia gravis hastası ve insanlar bu hastalığı hiç duymamış olabilir.
Araştırma bölümlerinde, fon sağlayıcılar hibe başvurularını değerlendirirken, "MuSK miyastenia gravis gibi çok nadir bir hastalık bu; neden milyonlarca insanı etkileyecek çalışmaları finanse etmiyoruz? Paramızın karşılığını daha iyi alamaz mıyız?" gibi yorumlar duyabilirsiniz. İşte bu yüzden hasta örgütlerinin bu nadir hastalık alanlarındaki araştırma fonlarını desteklemesi çok faydalı.
MGFA'nın pemfigus ile miyastenia gravis arasındaki bağlantıyı fark etmesinden dolayı gerçekten çok onur duyuyorum. Bu paha biçilmez bir şey çünkü bu tür araştırmaların geleneksel hibe fonlama mekanizmaları tarafından genellikle desteklendiğini düşünmüyorum.