Viime vuonna MGFA osoitti miljoona dollaria tutkimustoimintaan, mukaan lukien apurahat poikkeuksellisille tieteellisille mielille, jotka ovat uraauurtavia myasthenia graviksen ja siihen liittyvien hermo-lihassairauksien tutkimuksessa.
Yksi niistä on Aimee Payne, MD, PhD, harvinaisten autoimmuunisairauksien erikoislääkäri.
Hän sai virkaanastujaispalkinnon Nancy Law Impact -palkinto vuonna 2022 tukeakseen tutkimustaan, jossa tutkitaan täsmälääketieteen lähestymistapaa MG:hen.
Pennsylvanian yliopiston ihotautiopin professori Dr. Payne arvioi, miten MuSK-autovasta-aineita tuottaviin B-soluihin voidaan kohdistaa hoitoa samalla, kun terveet B-solut säilyvät. Tämä työ voisi mahdollisesti auttaa MuSK MG -potilaita lievittämään oireitaan merkittävästi – ehkä jopa aiheuttamaan remission – heikentämättä heidän immuunijärjestelmäänsä.
Tohtori Payne keskusteli MGFA:n kanssa taustastaan, työstään CAAR-T-soluhoitojen parissa ja siitä, miksi hän on innoissaan tästä myasthenia graviksen hoitomuotoa koskevasta potentiaalisesta vaihtoehdosta.
K: Miten ja miksi päädyit tieteelliseen ja lääketieteelliseen tutkimukseen?
Kiinnostuin lääketieteellisestä tutkimuksesta opiskellessani Stanfordin yliopistossa. Silloinen mentorini Gilbert Chu tutki harvinaisia geneettisiä oireyhtymiä, joissa DNA:ta ei voida korjata auringonvalon vaurioittamana. Nämä potilaat saavat vakavaa aurinkoherkkyyttä ja ihosyöpää jo nuorella iällä. Se sai minut innostumaan siitä, miten DNA:n korjauksen perustiede voi yhdistyä potilaiden kliiniseen hoitoon.
Yliopiston jälkeen hain lääketieteen tohtoriohjelmiin oppiakseni lääkäritieteilijäksi. Minusta tuli lopulta ihotautilääkäri, joka tutkii harvinaisia autoimmuunisairauksia, erityisesti pemfigus-tautia, jossa keho tuottaa erehdyksessä vasta-aineita, jotka hyökkäävät ihosoluja vastaan aiheuttaen niiden hajoamisen ja rakkuloitumisen.
K: Miten päädyit työskentelemään myasthenia graviksen parissa?
Kehitimme kohdennetun hoidon pemfigukseen ja aloimme sitten miettiä, miten voisimme soveltaa sitä muihin vastaaviin vasta-aineiden välittämiin sairauksiin. Myasthenia gravis nousi todella kärkeen, koska se on yksi parhaiten karakterisoiduista autoimmuunisairauksista. Tämä perustuu MGFA:han liittyvien ihmisten – perustutkijoiden, translationaalisten tutkijoiden ja kliinisten tutkijoiden – vuosikymmenten työhön, jonka tavoitteena on ymmärtää paremmin, miten autoimmuniteetti esiintyy myastheniassa.
Pemfiguksen ja myasthenia graviksen, erityisesti MuSK-alatyypin, välillä on todella paljon yhtäläisyyksiä, ja siksi aloimme keskittyä MuSK MG:hen. Aloimme tehdä yhteistyötä yhteisön ihmisten kanssa kehittääksemme kohdennettua hoitoa MuSK MG:hen.
K: Tutkimuksenne on keskittynyt CAAR-T-solujen käyttöön MuSK-vasta-aineita tuottavien B-solujen kohdistamiseksi. Kerro meille lähestymistavastanne.
Olemme keksineet täsmälääketieteen lähestymistavan antigeenispesifisen B-solujen vähenemiseen MuSK-myasthenia graviksessa. Tätä lähestymistapaa kutsumme kimeeriseksi autovasta-ainereseptoriterapiaksi eli CAAR-T:ksi. FDA on hyväksynyt kimeerisen autovasta-ainereseptorin (CAR)-T:n B-soluleukemian ja -lymfooman hoitoon, ja tämä lähestymistapa on erittäin tehokas syöpien hoidossa. Se voi myös jättää potilaan immuunipuutoksen alttiiksi loppuelämäksi; jotkut heistä tarvitsevat elinikäistä IVIG-infuusiota normaalin immuniteetin ylläpitämiseksi. Mutta kyseisen hoidon aiheuttamien parannuskeinojen merkittävä luonne herätti huomiomme.
Ajatuksena oli siis, että kaikkien B-solujen tuhoamisen sijaan voisimmeko yksinkertaisesti eliminoida immuunisolut, jotka ilmentävät MuSK-vasta-aineita?
Olemme ottaneet useita keskeisiä askeleita tutkimuksen edistämiseksi. Osoitimme konseptin toimivuuden hiirillä, joille annettiin kokeellinen myasthenia gravis -muoto, jossa indusoimme vasta-ainevasteen, ja julkaisimme nämä tulokset… Nature Biotechnology tammikuussa 2023.
Teimme yhteistyötä muiden tutkijoiden, kuten Yalen Kevin O'Connorin, kanssa laboratoriossa suunnitellaksemme kohdesoluja ilmentämään ihmisen B-solureseptoreita, jotka kohdistuvat MuSK:hon, ja selvittääksemme, voisimmeko tappaa ne. Päädyimme myös yhteistyöhön MuSK MG -lääkäreiden kanssa, jotta saisimme näiltä potilailta verinäytteitä, jotka sisälsivät anti-MuSK B-soluja, selvittääksemme, voisivatko nämä CAAR-T-solut tappaa heidät maljassa. Sen jälkeen työskentelimme useiden alan lääkäreiden ja tutkijoiden kanssa auttaaksemme meitä suunnittelemaan kliinisen tutkimuksen protokollan.
Sen perusteella pystyimme käynnistämään vaiheen 1 tutkimus, joka sai FDA:n hyväksynnän uuden lääkkeen kokeiluvaiheen hakemukselle vuonna 2022. Tuomme uusia toimipisteitä kuukausittain. Tällä hetkellä työskentelemme toimipisteiden kanssa UC Irvinessä, UC Davisissa, Kansasin yliopistossa ja Oregonin yliopistossa.
K: Miten tämä mahdollinen hoitomuoto hyödyttää potilaita?
Pemfigus oli ennen kohtalokas. Ennen steroideja iho ja limakalvot saattoivat rakkuloitua pois. Ei voinut syödä. Oli kuin palovammapotilas sairaalassa. Se oli kauhea lopputulos.
Nyt kun steroideja ja rituksimabia on saatavilla, potilaat eivät enää kuole sairauteensa, mutta he saattavat kärsiä immuunipuutoksesta, jonka aiheuttavat määräämäni hoidot taudin hallitsemiseksi.
Jos keskustelet pemfiguksen tai myelooman hoitoon erikoistuneiden lääkäreiden kanssa, yksi huolenaiheista on se, että useimmat hoidot heikentävät immuunijärjestelmää laajasti. Tämä korostui erityisesti pandemian aikana, kun rituksimabiin liittyi neljästä viiteen kertaan suurempi sairaalahoitoon joutumisen tai COVID-19-kuoleman riski pelkästään siksi, että se heikensi immuunijärjestelmää. Joten tämä oli ongelma, jota yritimme ratkaista sekä potilaan että lääkärin näkökulmasta.
Minulle täsmälääketiede on aina ollut tavoitteemme Graalin malja. Tarkkuudella jätämme suurimman osan B-soluistasi rauhaan ja kohdistamme hoitomme alle yhteen prosenttiin normaalista B-solupopulaatiostasi.
Yksi muokattujen solujen huomattava etu on se, että ne voivat säilyä elimistössä eliniän ajan infuusion jälkeen – tai ainakin kuukausia tai vuosia. CAAR-T-soluterapian toivo on, että jos se onnistuu saavuttamaan tämän MuSK-spesifisen B-solujen vähenemisen, voisimme turvallisesti saada taudin remissioon yhden infuusion jälkeen.
K: Mikä sinua innostaa autoimmuunisairauksien tutkijan työssä tänä päivänä?
MG on erittäin jännittävä ala. Kliinisiin tutkimuksiin on etenemässä laaja valikoima hoitoja.
Monimuotoisuus on hienoa monesta syystä. Toivomme tietenkin, että se tuo parempia hoitoja potilaille, mutta myös biologisesta näkökulmasta opimme paljon MG:n biologisista reiteistä. Perimmäisenä tavoitteena ei ole parantaa potilaita hieman – haluamme todellakin saada aikaan pitkäaikaisen taudin remission.
K: Mitä MGFA-apurahan saaminen merkitsee sinulle?
MGFA:n kaltaiset organisaatiot ovat erittäin tärkeitä, koska lisäätte tietoisuutta MG:stä. Kymmenillä miljoonilla ihmisillä maassa on diabetes, mutta vain kymmenillä tuhansilla on myasthenia gravis, ja ihmiset eivät ehkä ole koskaan kuulleetkaan sairaudesta.
Kun rahoittajat harkitsevat apurahahakemuksia, tutkimusosioissa saatat kuulla ajatuksen: ”Onpa tuo Muskin myasthenia gravis niin harvinainen sairaus – miksi emme rahoita tutkimuksia, jotka tulevat vaikuttamaan miljooniin ihmisiin? Emmekö saa rahoillemme enemmän vastinetta?” Siksi on niin hyödyllistä, että potilasjärjestöt tukevat tutkimusrahoitusta näillä harvinaisten sairauksien aloilla.
Olen todella otettu, että MGFA tunnisti pemfiguksen parissa tekemämme työn ja sen myasthenia graviksen välisen yhteyden. Se on korvaamatonta, koska en usko, että perinteisillä apuraharahoitusmekanismeilla tyypillisesti tuetaan tällaista tutkimusta.