W zeszłym roku MGFA przeznaczyło 1 milion dolarów na działalność badawczą, w tym granty dla wybitnych umysłów naukowych, które są pionierami badań nad miastenią gravis i pokrewnymi zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi.

Jedną z nich jest dr n. med. Aimee Payne, specjalistka w dziedzinie rzadkich chorób autoimmunologicznych skóry.

W 2022 roku otrzymała pierwszą nagrodę Nancy Law Impact Award, która została przyznana w ramach wsparcia jej badań nad precyzyjnym podejściem do MG.

Dr Payne, profesor dermatologii na Uniwersytecie Pensylwanii, bada, jak celować w limfocyty B produkujące autoprzeciwciała przeciwko MuSK, zachowując jednocześnie zdrowe limfocyty B. Praca ta może potencjalnie pomóc pacjentom z MG MuSK w osiągnięciu znacznej ulgi w objawach – a może nawet doprowadzić do remisji – bez osłabiania ich układu odpornościowego.

Dr Payne opowiedziała MGFA o swoim doświadczeniu, pracy z terapią komórkami CAAR-T i o tym, dlaczego jest zainteresowana tą potencjalną metodą leczenia miastenii.

P: Jak i dlaczego zajął się Pan badaniami naukowymi i medycznymi?

Zainteresowałem się badaniami medycznymi na studiach na Uniwersytecie Stanforda. Mój ówczesny mentor, Gilbert Chu, badał rzadkie zespoły genetyczne, w których DNA uszkodzone przez światło słoneczne nie może zostać naprawione. Pacjenci z takimi zespołami cierpią na silną nadwrażliwość na słońce i raka skóry już we wczesnym wieku. To właśnie skłoniło mnie do zainteresowania się tym, jak podstawowa wiedza o naprawie DNA może łączyć się z opieką kliniczną nad pacjentami.

Po studiach aplikowałam na studia doktoranckie, aby dowiedzieć się, jak zostać lekarzem-naukowcem. Ostatecznie zostałam dermatologiem, badającym rzadkie autoimmunologiczne choroby skóry, a konkretnie pęcherzycę, w której organizm błędnie wytwarza przeciwciała atakujące komórki skóry, powodując ich rozpad i powstawanie pęcherzy.

P: Jak to się stało, że zajął się Pan miastenią gravis?

Opracowaliśmy terapię celowaną na pęcherzycę, a następnie zaczęliśmy zastanawiać się, jak zastosować ją w innych, podobnych chorobach autoimmunologicznych. Miastenia gravis naprawdę wysunęła się na prowadzenie, ponieważ jest jedną z najlepiej scharakteryzowanych chorób autoimmunologicznych, co jest efektem dziesięcioleci pracy osób związanych z MGFA – badaczy podstawowych, translacyjnych i klinicznych – mających na celu lepsze zrozumienie mechanizmów autoimmunizacji w MG.

Istnieje wiele podobieństw między pęcherzycą a miastenią gravis, szczególnie w przypadku podtypu MuSK, i to właśnie skłoniło nas do skupienia się na MuSK MG. Rozpoczęliśmy współpracę z osobami ze społeczności, aby opracować terapię celowaną na MuSK MG.

P: Twoje badania koncentrowały się na wykorzystaniu komórek CAAR-T do zwalczania limfocytów B produkujących autoprzeciwciała anty-MuSK. Opowiedz nam o swoim podejściu.

Opracowaliśmy precyzyjną metodę leczenia, która pozwala na eliminację limfocytów B specyficznych dla antygenu w miastenii gravis MuSK, którą nazywamy terapią receptorem chimerycznego autoprzeciwciała (CAAR-T). Chimeryczny receptor antygenowy anty-C19 (CAR-T) jest zatwierdzony przez FDA do leczenia białaczki i chłoniaka komórek B, a ta metoda jest bardzo skuteczna w leczeniu nowotworów. Naraża ona również pacjenta na potencjalnie obniżoną odporność do końca życia; niektórzy z nich muszą przyjmować dożylne wlewy immunoglobulin dożylnych (IVIG) w celu utrzymania prawidłowej odporności. Jednak niezwykłe rezultaty wyleczenia uzyskane dzięki tej terapii zwróciły naszą uwagę.

Pomysł był więc taki, żeby zamiast niszczyć wszystkie limfocyty B, po prostu wyeliminować komórki układu odpornościowego, które wytwarzają autoprzeciwciała anty-MuSK?

Podjęliśmy kilka kluczowych kroków, aby posunąć badania do przodu. Przedstawiliśmy dowód słuszności koncepcji na myszach, którym podano eksperymentalną postać miastenii, u której wywołaliśmy odpowiedź przeciwciał, i opublikowaliśmy te wyniki w czasopiśmie Nature Biotechnology w styczniu 2023 roku.

Współpracowaliśmy z innymi badaczami, takimi jak Kevin O'Connor z Yale, aby zmodyfikować komórki docelowe w laboratorium w celu ekspresji ludzkich receptorów limfocytów B, które celują w MuSK, i sprawdzić, czy możemy je zabić. Współpracowaliśmy również z lekarzami z MuSK MG, aby uzyskać próbki krwi zawierające limfocyty B anty-MuSK od tych pacjentów, aby sprawdzić, czy te limfocyty CAAR-T mogą je zabić w szalce. Następnie współpracowaliśmy z kilkoma klinicystami i badaczami w tej dziedzinie, aby pomóc nam w opracowaniu protokołu badania klinicznego.

Na tej podstawie mogliśmy rozpocząć badanie fazy 1 , które w 2022 roku uzyskało zgodę FDA na wniosek o rejestrację nowego leku badanego. Co miesiąc dołączamy do niego nowe ośrodki. Obecnie współpracujemy z ośrodkami na Uniwersytecie Kalifornijskim w Irvine, Uniwersytecie Kalifornijskim w Davis, Uniwersytecie Kansas i Uniwersytecie Oregon.

P: Jakie korzyści może przynieść pacjentom ta potencjalna metoda leczenia?

Pęcherzyca kiedyś była śmiertelna. Przed sterydami można było dosłownie złuszczyć sobie skórę i błony śluzowe. Nie można było jeść. Czuło się jak pacjent z oparzeniami w szpitalu. To był koszmarny wynik.

Teraz, gdy sterydy i rytuksymab są dostępne, pacjenci nie umierają już z powodu swojej choroby, ale potencjalnie cierpią z powodu immunosupresji wywołanej terapiami, które przepisuję w celu kontrolowania choroby.

Jeśli rozmawiasz z lekarzami leczącymi pęcherzycę lub MG, jednym z problemów jest to, że większość terapii ogólnie osłabia układ odpornościowy. Szczególnie uwydatniło się to podczas pandemii, kiedy rytuksymab wiązał się z czterokrotnie do pięciokrotnie wyższym ryzykiem hospitalizacji lub zgonu z powodu COVID-19, właśnie dlatego, że osłabiał układ odpornościowy. Właśnie ten problem staraliśmy się rozwiązać z perspektywy pacjenta i lekarza.

Dla mnie medycyna precyzyjna zawsze była Świętym Graalem tego, co staramy się osiągnąć. Dzięki precyzyjnemu podejściu pozostawiamy większość limfocytów B w spokoju i atakujemy jedynie mniej niż 1% normalnej populacji limfocytów B.

Jedną z istotnych zalet komórek modyfikowanych genetycznie jest ich potencjał przetrwania przez całe życie po infuzji – a przynajmniej miesiące, a nawet lata. Nadzieją związaną z terapią komórkami CAAR-T jest to, że jeśli okaże się skuteczna w osiągnięciu tego specyficznego dla MuSK ubytku limfocytów B, będziemy mogli bezpiecznie doprowadzić do remisji choroby po pojedynczej infuzji.

P: Co ekscytuje Cię w byciu badaczem chorób autoimmunologicznych?

MG to niezwykle ekscytująca dziedzina. Istnieje szeroka gama terapii, które przechodzą do fazy badań klinicznych.

Różnorodność jest ogromna z wielu powodów. Oczywiście mamy nadzieję, że przyniesie to pacjentom lepsze terapie, ale z biologicznego punktu widzenia wiele się uczymy o biologicznych szlakach MG. Ostatecznym celem nie jest poprawa stanu pacjentów – tak naprawdę zależy nam na długotrwałej remisji choroby.

P: Co dla Ciebie oznacza otrzymanie grantu MGFA?

Organizacje takie jak MGFA są niezwykle ważne, ponieważ zwiększają świadomość na temat MG. Dziesiątki milionów ludzi w kraju choruje na cukrzycę, ale tylko dziesiątki tysięcy cierpi na miastenię gravis, a ludzie mogą nigdy nie słyszeć o tej chorobie.

W sekcjach poświęconych badaniom, gdy fundatorzy rozpatrują wnioski o granty, można usłyszeć: „To taka rzadka choroba, miastenia gravis MuSK – dlaczego nie sfinansujemy badań, które dotkną miliony ludzi? Czy nie uzyskamy większego zwrotu z inwestycji?”. Dlatego tak ważne jest, aby organizacje pacjentów wspierały finansowanie badań w tych rzadkich dziedzinach.

Jestem naprawdę zaszczycony, że MGFA dostrzegło związek między naszą pracą nad pęcherzycą a jej zastosowaniem w miastenii. To bezcenne, ponieważ nie sądzę, aby tego typu badania były zazwyczaj wspierane tradycyjnymi mechanizmami finansowania grantowego.