В прошлом году MGFA выделила 1 миллион долларов на исследовательскую деятельность, включая гранты выдающимся ученым, которые являются пионерами исследований в области миастении гравис и связанных с ней нервно-мышечных расстройств.
Одним из них является Эйми Пейн, доктор медицинских наук, доктор философии, специалист по редким аутоиммунным заболеваниям кожи.
Она получила инаугурационную Премия имени Нэнси Лоу в 2022 году для поддержки ее исследований, посвященных изучению подхода точной медицины к МГ.
Профессор дерматологии в Университете Пенсильвании, доктор Пейн изучает, как воздействовать на В-клетки, продуцирующие аутоантитела MuSK, сохраняя при этом здоровые В-клетки. Эта работа потенциально может помочь пациентам с MuSK MG значительно облегчить симптомы — возможно, даже вызвать ремиссию — не истощая при этом иммунную систему.
Доктор Пейн рассказала MGFA о своем опыте, работе с терапией клетками CAAR-T и о том, почему она так воодушевлена этим перспективным методом лечения миастении.
В: Как и почему вы занялись научными и медицинскими исследованиями?
Я заинтересовался медицинскими исследованиями, когда учился в колледже Стэнфордского университета. Мой тогдашний наставник, Гилберт Чу, изучал редкие генетические синдромы, при которых невозможно восстановить ДНК после повреждения солнечным светом. У таких пациентов в раннем возрасте развивается сильная чувствительность к солнцу и рак кожи. Так что это зацепило меня тем, как базовая наука о восстановлении ДНК может сочетаться с клиническим уходом за пациентами.
В итоге я подал заявку на программы MD/PhD после колледжа, чтобы узнать, как стать врачом-ученым. В конечном итоге я стал дерматологом, который изучает редкие аутоиммунные заболевания кожи, в частности пузырчатку, при которой организм ошибочно вырабатывает антитела, которые атакуют клетки кожи, заставляя их распадаться и покрываться волдырями.
В: Как вы пришли к работе над миастенией?
Мы разработали целевую терапию для пузырчатки, а затем начали думать, как мы могли бы применить ее к другим, похожим заболеваниям, опосредованным антителами. Миастения действительно поднялась на вершину, потому что это одно из наиболее хорошо охарактеризованных аутоиммунных заболеваний, основанное на десятилетиях работы людей, связанных с MGFA – фундаментальных исследователей, трансляционных исследователей, клинических исследователей – стремящихся лучше понять, как аутоиммунитет возникает при MG.
Действительно, существует много параллелей между пузырчаткой и миастенией, особенно подтипом MuSK, и это заставило нас сосредоточиться на MuSK MG. Мы начали сотрудничать с людьми в сообществе, чтобы разработать целевую терапию для MuSK MG.
В: Ваши исследования были сосредоточены на использовании клеток CAAR-T для воздействия на В-клетки, которые производят анти-MuSK аутоантитела. Расскажите нам о вашем подходе.
Мы изобрели подход точной медицины для антигенспецифического истощения В-клеток при миастении MuSK, который мы называем терапией химерными аутоантителами, или CAAR-T. Анти-C19 химерный антигенный рецептор (CAR)-T одобрен FDA для лечения В-клеточного лейкоза и лимфомы, и этот подход очень эффективен при раке. Он также оставляет пациента потенциально иммуносупрессированным на всю оставшуюся жизнь; некоторым из них приходится получать пожизненные инфузии IVIG для поддержания нормального иммунитета. Но замечательная природа излечений, которые были вызваны этой терапией, привлекла наше внимание.
Итак, идея заключалась в том, чтобы вместо уничтожения всех В-клеток просто устранить иммунные клетки, которые экспрессируют аутоантитела к MuSK?
Мы предприняли несколько ключевых шагов для продвижения исследований. Мы продемонстрировали доказательство концепции на мышах, которым давали экспериментальную форму миастении, у которой мы индуцировали реакцию антител, и опубликовали эти результаты в Nature Biotechnology В январе 2023.
Мы сотрудничали с другими исследователями, такими как Кевин О'Коннор из Йельского университета, чтобы спроектировать целевые клетки в лаборатории для экспрессии человеческих рецепторов В-клеток, нацеленных на MuSK, и посмотреть, сможем ли мы их убить. Мы также в конечном итоге сотрудничали с врачами MuSK MG, чтобы предоставить нам образцы крови, содержащие анти-MuSK В-клетки от этих пациентов, чтобы посмотреть, смогут ли эти клетки CAAR-T убить их в чашке Петри. А затем мы работали с несколькими врачами и исследователями в этой области, чтобы помочь нам разработать протокол клинического испытания.
На основе этого мы смогли запустить исследование фазы 1, которая получила одобрение FDA на применение нового исследуемого препарата в 2022 году. Мы привлекаем новые сайты каждый месяц. Прямо сейчас мы работаем с сайтами в Калифорнийском университете в Ирвайне, Калифорнийском университете в Дэвисе, Университете Канзаса и Университете Орегона.
В: Какую пользу этот потенциальный подход к лечению приносит пациентам?
Пузырчатка раньше была смертельной. До стероидов можно было фактически сжечь волдырями всю кожу и слизистые оболочки. Ты не мог есть. Ты был как ожоговый пациент в больнице. Это был ужасный исход.
Теперь, когда доступны стероиды и ритуксимаб, пациенты больше не умирают от своей болезни, но они потенциально страдают от иммуносупрессии, вызванной терапией, которую я назначаю для контроля заболевания.
Если вы поговорите с врачами, которые лечат пузырчатку или МГ, одна из проблем заключается в том, что большинство методов лечения подавляют вашу иммунную систему в целом. Это было особенно заметно во время пандемии, когда ритуксимаб был связан с четырех-пятикратным повышением риска госпитализации или смерти от COVID-19 только потому, что он ослаблял иммунную систему. Так что это была проблема, которую мы пытались решить с точки зрения пациента и врача.
Для меня прецизионная медицина всегда была святым Граалем того, чего мы пытаемся достичь. При прецизионном подходе мы оставляем большую часть ваших В-клеток в покое и нацеливаемся всего на менее чем 1% вашей нормальной популяции В-клеток.
И одно из мощных преимуществ сконструированных клеток заключается в том, что они могут сохраняться в течение всей жизни после инфузии – или, по крайней мере, в течение месяцев или лет. Надежда на терапию клетками CAAR-T заключается в том, что если она эффективна для достижения этого MuSK-специфического истощения B-клеток, мы могли бы безопасно перевести болезнь в стадию ремиссии после одной инфузии.
В: Что вас сегодня воодушевляет в работе исследователя аутоиммунных заболеваний?
MG — это супер захватывающее пространство. Существует широкий спектр терапий, которые продвигаются к клиническим испытаниям.
Разнообразие велико по ряду причин. Очевидно, мы надеемся, что это принесет пациентам лучшие методы лечения, но также, с биологической точки зрения, мы много узнаем о биологических путях МГ. Конечная цель не в том, чтобы сделать пациентов немного лучше — мы действительно хотим вызвать долгосрочную ремиссию заболевания.
В: Что для вас значит быть получателем гранта MGFA?
Такие организации, как MGFA, так важны, потому что вы повышаете осведомленность о МГ. Десятки миллионов людей в стране больны диабетом, но только десятки тысяч страдают миастенией, и люди, возможно, никогда не слышали об этой болезни.
В разделах исследований, когда спонсоры рассматривают заявки на гранты, вы можете услышать: «Это такое редкое заболевание, миастения гравис MuSK — почему бы нам не финансировать исследования, которые затронут миллионы людей? Разве мы не получим больше отдачи за наши деньги?» Вот почему организациям пациентов так полезно поддерживать финансирование исследований в области этих редких заболеваний.
Я действительно очень польщен, что MGFA признала связь между нашей работой с пузырчаткой и тем, как она применяется к миастении. Это бесценно, потому что я не думаю, что такого рода исследования обычно поддерживаются традиционными механизмами грантового финансирования.