Im vergangenen Jahr hat das MGFA eine Million US-Dollar für Forschungsaktivitäten bereitgestellt, darunter Stipendien für herausragende Wissenschaftler, die Pionierarbeit auf dem Gebiet der Myasthenia gravis und verwandter neuromuskulärer Erkrankungen leisten.
Eines davon ist Aimee Payne, MD, PhD, ein Spezialist für seltene Autoimmunerkrankungen der Haut.
Sie erhielt die Eröffnungsrede Nancy Law Impact Award im Jahr 2022, um ihre Forschung zur Erforschung eines Präzisionsmedizin-Ansatzes für MG zu unterstützen.
Dr. Payne, Professor für Dermatologie an der University of Pennsylvania, untersucht, wie man MuSK-Autoantikörper produzierende B-Zellen gezielt bekämpfen und gleichzeitig gesunde B-Zellen erhalten kann. Diese Arbeit könnte Patienten mit MuSK-MG möglicherweise dabei helfen, eine deutliche Linderung ihrer Symptome zu erreichen – vielleicht sogar eine Remission – ohne ihr Immunsystem zu schwächen.
Dr. Payne sprach mit MGFA über ihren Hintergrund, ihre Arbeit mit CAAR-T-Zelltherapien und warum sie von dieser vielversprechenden Behandlungsmethode für Myasthenia gravis begeistert ist.
F: Wie und warum sind Sie in die wissenschaftliche und medizinische Forschung eingestiegen?
Ich begann mich für medizinische Forschung zu interessieren, als ich an der Stanford University studierte. Mein damaliger Mentor, Gilbert Chu, erforschte seltene genetische Syndrome, bei denen die DNA nach einer Schädigung durch Sonnenlicht nicht mehr repariert werden kann. Diese Patienten entwickeln in jungen Jahren eine starke Sonnenempfindlichkeit und Hautkrebs. Daher war ich fasziniert davon, wie die Grundlagenforschung der DNA-Reparatur mit der klinischen Patientenversorgung harmonieren kann.
Nach dem College bewarb ich mich schließlich für MD/PhD-Programme, um zu lernen, wie man Arzt und Wissenschaftler wird. Schließlich wurde ich Dermatologe und forsche zu seltenen Autoimmunerkrankungen der Haut, insbesondere zu Pemphigus, bei dem der Körper fälschlicherweise Antikörper produziert, die die Hautzellen angreifen, wodurch diese zerfallen und Blasen bilden.
F: Wie kamen Sie dazu, an Myasthenia gravis zu arbeiten?
Wir entwickelten eine zielgerichtete Therapie für Pemphigus und begannen dann darüber nachzudenken, wie wir diese auf andere, ähnliche, durch Antikörper vermittelte Krankheiten anwenden könnten. Myasthenia gravis sprang sofort an die Spitze, weil es eine der am besten charakterisierten Autoimmunkrankheiten ist, basierend auf jahrzehntelanger Arbeit von Menschen, die mit der MGFA verbunden sind – Grundlagenforscher, translationale Forscher, klinische Forscher –, die besser verstehen wollen, wie Autoimmunität bei MG entsteht.
Es gibt tatsächlich viele Parallelen zwischen Pemphigus und Myasthenia gravis, insbesondere der MuSK-Untergruppe, und deshalb haben wir uns auf MuSK MG konzentriert. Wir begannen mit Menschen in der Community zusammenzuarbeiten, um eine gezielte Therapie für MuSK MG zu entwickeln.
F: Ihre Forschung konzentriert sich auf die Verwendung von CAAR-T-Zellen, um die B-Zellen anzugreifen, die Anti-MuSK-Autoantikörper produzieren. Erzählen Sie uns von Ihrem Ansatz.
Wir haben einen präzisionsmedizinischen Ansatz für die antigenspezifische B-Zell-Depletion bei Myasthenia gravis mit MuSK entwickelt, den wir chimäre Autoantikörper-Rezeptor-Therapie oder CAAR-T nennen. Der chimäre Anti-C19-Antigenrezeptor (CAR)-T ist von der FDA für die Behandlung von B-Zell-Leukämie und Lymphom zugelassen und dieser Ansatz ist bei Krebserkrankungen sehr wirksam. Allerdings bleibt die Immunabwehr der Patienten möglicherweise lebenslang geschwächt; manche müssen lebenslang IVIG-Infusionen erhalten, um ihre normale Immunität aufrechtzuerhalten. Aber die bemerkenswerte Art der Heilungen, die durch diese Therapie herbeigeführt wurden, hat unsere Aufmerksamkeit erregt.
Die Idee war also, dass wir, anstatt alle B-Zellen auszulöschen, einfach die Immunzellen eliminieren könnten, die Anti-MuSK-Autoantikörper exprimieren.
Wir haben mehrere wichtige Schritte unternommen, um die Forschung voranzutreiben. Wir haben den Proof of Concept an Mäusen gezeigt, denen eine experimentelle Form von Myasthenia gravis verabreicht wurde, bei der wir eine Antikörperreaktion hervorriefen, und diese Ergebnisse veröffentlicht in Nature Biotechnology im Januar 2023.
Wir haben mit anderen Forschern wie Kevin O'Connor von Yale zusammengearbeitet, um im Labor Zielzellen zu entwickeln, die menschliche B-Zell-Rezeptoren exprimieren, die auf MuSK abzielen, und zu sehen, ob wir sie töten können. Außerdem haben wir mit MuSK MG-Ärzten zusammengearbeitet, die uns Blutproben mit Anti-MuSK-B-Zellen von diesen Patienten gaben, um zu sehen, ob diese CAAR-T-Zellen sie in einer Petrischale töten könnten. Und dann haben wir mit mehreren Klinikern und Forschern auf diesem Gebiet zusammengearbeitet, die uns bei der Entwicklung des Protokolls für die klinische Studie geholfen haben.
Auf dieser Grundlage konnten wir starten die Phase 1-Studie, das 2022 die FDA-Zulassung für den Zulassungsantrag für neue Prüfpräparate erhielt. Wir nehmen jeden Monat neue Standorte ins Programm auf. Derzeit arbeiten wir mit Standorten an der UC Irvine, der UC Davis, der University of Kansas und der University of Oregon.
F: Welchen Nutzen hat dieser potenzielle Behandlungsansatz für die Patienten?
Pemphigus war früher tödlich. Vor der Zeit der Steroide konnten sich auf der Haut und den Schleimhäuten Blasen bilden. Man konnte nichts essen. Man war wie ein Brandverletzter im Krankenhaus. Es war ein schreckliches Ergebnis.
Da Steroide und Rituximab nun zur Verfügung stehen, sterben die Patienten nicht mehr an ihrer Krankheit, sie leiden jedoch möglicherweise unter der Immunsuppression, die durch die Therapien verursacht wird, die ich zur Eindämmung der Krankheit verschreibe.
Wenn Sie mit Ärzten sprechen, die Pemphigus oder MG behandeln, besteht eine der Bedenken darin, dass die meisten Therapien das Immunsystem allgemein unterdrücken. Dies wurde während der Pandemie besonders deutlich, als Rituximab mit einem vier- bis fünffach höheren Risiko eines Krankenhausaufenthalts oder Todes durch COVID-19 in Verbindung gebracht wurde, nur weil es das Immunsystem schwächte. Das war also das Problem, das wir aus Sicht des Patienten und des Arztes zu lösen versuchten.
Für mich war Präzisionsmedizin schon immer der heilige Gral dessen, was wir erreichen wollen. Bei einem Präzisionsansatz lassen wir die meisten Ihrer B-Zellen in Ruhe und zielen nur auf weniger als 1 % Ihrer normalen B-Zellpopulation ab.
Und ein großer Vorteil der gentechnisch veränderten Zellen ist, dass sie nach der Infusion lebenslang überleben können – oder zumindest Monate bis Jahre. Die Hoffnung bei der CAAR-T-Zelltherapie ist, dass wir, wenn sie diese MuSK-spezifische B-Zell-Depletion wirksam erreicht, die Krankheit nach einer einzigen Infusion sicher in Remission bringen können.
F: Was reizt Sie heute daran, Autoimmunkrankheiten zu erforschen?
MG ist ein superspannendes Gebiet. Es gibt eine breite Palette von Therapien, die sich in klinischen Studien befinden.
Die Vielfalt ist aus mehreren Gründen großartig. Natürlich hoffen wir, dass dies den Patienten bessere Therapien bringen wird, aber auch aus biologischer Sicht lernen wir viel über die biologischen Wege von MG. Das ultimative Ziel ist nicht, den Patienten ein bisschen besser zu machen – wir wollen wirklich eine langfristige Remission der Krankheit erreichen.
F: Was bedeutet es für Sie, ein MGFA-Stipendiat zu sein?
Organisationen wie MGFA sind so wichtig, weil sie das Bewusstsein für MG schärfen. Zehn Millionen Menschen in diesem Land haben Diabetes, aber nur Zehntausende haben Myasthenia gravis und die Menschen haben möglicherweise noch nie von der Krankheit gehört.
Wenn Förderer Förderanträge prüfen, hört man in Studienabschnitten möglicherweise: „Das ist eine so seltene Krankheit, Myasthenia gravis (MuSK) – warum finanzieren wir keine Studien, die Millionen von Menschen betreffen? Bekommen wir nicht mehr für unser Geld?“ Deshalb ist es für Patientenorganisationen so hilfreich, die Forschungsfinanzierung in diesen seltenen Krankheitsfeldern zu unterstützen.
Ich fühle mich wirklich sehr geehrt, dass MGFA den Zusammenhang zwischen unserer Arbeit mit Pemphigus und ihrer Anwendbarkeit auf Myasthenia gravis erkannt hat. Das ist von unschätzbarem Wert, denn ich glaube nicht, dass diese Art von Forschung normalerweise durch traditionelle Fördermechanismen gefördert wird.