Vorig jaar heeft de MGFA 1 miljoen dollar vrijgemaakt voor onderzoeksactiviteiten, waaronder subsidies voor uitzonderlijke wetenschappelijke geesten die baanbrekend onderzoek doen naar myasthenia gravis en gerelateerde neuromusculaire aandoeningen.
Een daarvan is Aimee Payne, MD, PhD, een specialist in zeldzame auto-immuunhuidziekten.
Zij ontving de inaugurele Nancy Law Impact Award in 2022 om haar onderzoek naar een precisiemedische benadering van MG te ondersteunen.
Dr. Payne, hoogleraar dermatologie aan de University of Pennsylvania, evalueert hoe MuSK autoantilichaam-producerende B-cellen kunnen worden aangepakt en gezonde B-cellen kunnen worden behouden. Dit werk zou patiënten met MuSK MG mogelijk kunnen helpen om aanzienlijke verlichting van hun symptomen te vinden – misschien zelfs remissie te veroorzaken – zonder hun immuunsysteem uit te putten.
Dr. Payne sprak met MGFA over haar achtergrond, haar werk met CAAR-T-celtherapieën en waarom ze enthousiast is over deze veelbelovende behandeling voor myasthenia gravis.
V: Hoe en waarom bent u in het wetenschappelijk en medisch onderzoek terechtgekomen?
Ik raakte geïnteresseerd in medisch onderzoek toen ik op de Stanford University zat. Mijn mentor destijds, Gilbert Chu, bestudeerde zeldzame genetische syndromen waarbij je je DNA niet kunt repareren nadat het door zonlicht is beschadigd. Die patiënten krijgen op jonge leeftijd ernstige gevoeligheid voor de zon en huidkanker. Daardoor raakte ik gegrepen door de manier waarop de basiswetenschap van DNA-reparatie kan samengaan met de klinische zorg voor patiënten.
Uiteindelijk heb ik me aangemeld voor MD/PhD-programma's na mijn studie om te leren hoe ik arts-wetenschapper kon worden. Uiteindelijk werd ik dermatoloog en bestudeer ik zeldzame auto-immuunziekten van de huid, met name pemphigus, waarbij je lichaam per ongeluk antilichamen aanmaakt die je huidcellen aanvallen, waardoor ze uit elkaar vallen en blaren vormen.
V: Hoe bent u bij myasthenia gravis terechtgekomen?
We ontwikkelden een gerichte therapie voor pemphigus en begonnen toen na te denken over hoe we die konden toepassen op andere, vergelijkbare antilichaam-gemedieerde ziekten. Myasthenia gravis sprong echt naar de top omdat het een van de best gekarakteriseerde auto-immuunziekten is, gebaseerd op tientallen jaren werk door mensen die verbonden zijn aan de MGFA – basisonderzoekers, translationele onderzoekers, klinische onderzoekers – met als doel beter te begrijpen hoe auto-immuniteit optreedt bij MG.
Er zijn echt veel parallellen tussen pemphigus en myasthenia gravis, met name de MuSK-subgroep, en dat is wat ons ertoe bracht ons te richten op MuSK MG. We begonnen samen te werken met mensen in de gemeenschap om een gerichte therapie voor MuSK MG te ontwikkelen.
V: Uw onderzoek is gericht op het gebruik van CAAR-T-cellen om de B-cellen aan te pakken die anti-MuSK-autoantilichamen produceren. Vertel ons over uw aanpak.
We hebben een precisiemedicijnbenadering uitgevonden voor antigeenspecifieke B-celuitputting bij MuSK myasthenia gravis die we chimere autoantilichaamreceptortherapie noemen, of CAAR-T. Anti-C19 chimere antigeenreceptor (CAR)-T is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van B-celleukemie en lymfoom, en die benadering is zeer effectief bij kanker. Het laat een patiënt ook potentieel immuungecompromitteerd achter voor de rest van zijn leven; sommigen van hen moeten levenslang IVIG-infusen krijgen om een normale immuniteit te behouden. Maar de opmerkelijke aard van de genezingen die door die therapie werden veroorzaakt, trok onze aandacht.
Het idee was dus dat we, in plaats van alle B-cellen uit te roeien, niet gewoon de immuuncellen konden elimineren die anti-MuSK-autoantilichamen produceren?
We hebben verschillende belangrijke stappen gezet om onderzoek vooruit te helpen. We hebben bewijs van concept getoond bij muizen, die een experimentele vorm van myasthenia gravis kregen waarbij we een antilichaamrespons opwekten, en die resultaten gepubliceerd in Nature Biotechnology in januari 2023.
We werkten samen met andere onderzoekers, zoals Kevin O'Connor van Yale, om doelcellen in het laboratorium te ontwerpen om menselijke B-celreceptoren tot expressie te brengen die MuSK targeten en te kijken of we ze konden doden. We werkten ook samen met MuSK MG-artsen om ons bloedmonsters te geven met anti-MuSK B-cellen van deze patiënten om te kijken of deze CAAR-T-cellen ze in een schaal konden doden. En daarna werkten we samen met verschillende clinici en onderzoekers in het veld om ons te helpen het protocol voor de klinische proef te ontwerpen.
Op basis daarvan konden we starten de fase 1-studie, die in 2022 FDA-goedkeuring kreeg voor de aanvraag voor een nieuw onderzoeksgeneesmiddel. We brengen elke maand nieuwe locaties binnen. Op dit moment werken we met locaties bij UC Irvine, UC Davis, University of Kansas en University of Oregon.
V: Welke voordelen biedt deze potentiële behandelingsmethode voor patiënten?
Pemphigus was vroeger dodelijk. Voor steroïden kon je al je huid en slijmvliezen blaren. Je kon niet eten. Je was als een brandwondenpatiënt in het ziekenhuis. Het was een vreselijke afloop.
Nu steroïden en rituximab beschikbaar zijn, sterven patiënten niet langer aan hun ziekte, maar ze lijden mogelijk wel aan de immuunsuppressie die wordt veroorzaakt door de therapieën die ik voorschrijf om de ziekte onder controle te houden.
Als je praat met artsen die pemphigus of MG behandelen, is een van de zorgen dat de meeste therapieën je immuunsysteem in zijn geheel onderdrukken. Dit werd echt benadrukt tijdens de pandemie, toen rituximab werd geassocieerd met een vier tot vijf keer hoger risico op ziekenhuisopname of overlijden door COVID-19, alleen al omdat het het immuunsysteem aantastte. Dat was dus het probleem dat we probeerden op te lossen vanuit het perspectief van de patiënt en de arts.
Voor mij is precisiegeneeskunde altijd de heilige graal geweest van wat we proberen te bereiken. Met een precisiebenadering laten we de meeste van uw B-cellen met rust en richten we ons op minder dan 1% van uw normale B-celpopulatie.
En een krachtig voordeel van gemanipuleerde cellen is dat ze het potentieel hebben om een leven lang na infusie te blijven bestaan – of in ieder geval maanden tot jaren. De hoop met CAAR-T celtherapie is dat, als het effectief is in het bereiken van deze MuSK-specifieke B-celuitputting, we de ziekte veilig in remissie kunnen brengen na een enkele infusie.
V: Wat vind je zo leuk aan je werk als onderzoeker naar auto-immuunziekten?
MG is een super opwindende ruimte. Er is een breed scala aan therapieën die doorstromen naar klinische proeven.
De diversiteit is geweldig om een aantal redenen. Uiteraard hopen we dat dit betere therapieën voor patiënten oplevert, maar ook leren we vanuit een biologisch perspectief veel over de biologische paden van MG. Het uiteindelijke doel is niet om patiënten een beetje beter te maken – we willen echt een langdurige remissie van de ziekte bewerkstelligen.
V: Wat betekent het voor u om een MGFA-subsidieontvanger te zijn?
Organisaties als MGFA zijn zo belangrijk omdat je het bewustzijn van MG vergroot. Tientallen miljoenen mensen in het land hebben diabetes, maar slechts tienduizenden hebben myasthenia gravis en mensen hebben misschien nog nooit van de ziekte gehoord.
In studiegedeelten, wanneer financiers subsidieaanvragen overwegen, hoor je misschien: "Dat is zo'n zeldzame ziekte, MuSK myasthenia gravis - waarom financieren we geen studies die miljoenen mensen gaan treffen? Krijgen we dan niet meer waar voor ons geld?" Daarom is het zo nuttig voor patiëntenorganisaties om onderzoeksfinanciering in deze zeldzame ziektegebieden te ondersteunen.
Ik voel me echt vereerd dat MGFA de connectie tussen ons werk met pemphigus en hoe het van toepassing is op myasthenia gravis heeft erkend. Het is van onschatbare waarde omdat ik niet denk dat dit soort onderzoek doorgaans wordt ondersteund door traditionele subsidiemechanismen.