La proliferazione di opzioni terapeutiche sta cambiando il panorama della miastenia grave.

di Sonya Collins

La miastenia grave (MG) di Nicole Sodder ha raggiunto il suo picco due anni fa, dopo la nascita del suo secondo figlio.

"È stato allora che tutto ha cominciato ad andare a rotoli", afferma Sodders, un epidemiologo di 35 anni che vive a Tallahassee, in Florida.

La gravidanza ha scatenato i sintomi della miastenia grave. La sua visione doppia, che si era attenuata, è ricomparsa. Soffriva di forti nausee mattutine. L'unico rimedio era mangiare qualcosa appena sveglia, ma era troppo debole per masticare o deglutire. Rischiava di soffocare quasi ogni volta.

Dopo che Sodders diede alla luce il bambino, le cose non fecero che peggiorare.

Pochi giorni dopo aver dato alla luce sua figlia, il collo di Sodders era così debole che non riusciva più a tenere la testa alta. Iniziò anche a cadere. Alla fine, cadde mentre cercava di salire le scale di casa e suo marito dovette trascinarla fino al loro letto. "Quella fu la prima volta che pensai: 'Oh mio Dio. Non voglio morire per questo'".

La plasmaferesi ha salvato Sodders da quella crisi. È rimasta asintomatica per tre mesi. "Avevo dimenticato cosa significasse sentirsi normali", ha detto. "Una volta che ho provato quella sensazione, ho capito che non avrei mai potuto accettare niente di meno."

La “normalità” sta diventando l’obiettivo e l’opzione per un numero sempre maggiore di persone affette da miastenia grave. Grazie a una rivoluzione nelle opzioni terapeutiche che sta cambiando il panorama, i pazienti hanno a disposizione più possibilità – e più speranze – che mai.

Oggigiorno, le opzioni terapeutiche a disposizione dei pazienti per cercare di condurre una vita praticamente priva di sintomi sono più numerose che mai. Questi nuovi farmaci, tutti approvati nell'ultimo decennio, non sono semplicemente diverse marche dello stesso principio attivo. La nuova generazione di terapie per la miastenia grave ha introdotto approcci completamente innovativi per combattere la malattia.

Se un approccio non produce i risultati desiderati, è ragionevole provarne un altro e sperare in qualcosa di meglio.

"Con il notevole aumento del numero di nuove opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti affetti da miastenia, la riduzione al minimo dei sintomi – ovvero la loro scomparsa o la loro assottigliamento al punto da avere scarso impatto sulla vita della persona – è oggi più raggiungibile che mai", afferma Jeffrey Rosenfeld, MD, PhD, neurologo che cura pazienti con miastenia grave presso il Loma Linda University Health di Loma Linda, California.

Nuovi farmaci, nuovi meccanismi

Dal 2017, la FDA ha approvato otto nuovi farmaci per la miastenia grave: un numero sorprendente, considerando che l'ultimo nuovo farmaco per questa patologia era stato approvato nel 1955.

"Il numero di nuovi trattamenti resi disponibili negli ultimi anni mi fa pensare che le terapie future offriranno probabilmente un sollievo ancora maggiore e avranno meno effetti collaterali", afferma Kathi Timothy, specialista nazionale di coinvolgimento della comunità e di advocacy della MGFA, che convive con la miastenia grave dal 2018.

Ma, secondo Rosenfeld, c'è di più entusiasmante del semplice numero di nuove terapie. "Questi farmaci hanno introdotto meccanismi completamente nuovi per combattere la malattia."

Ciascun meccanismo di trattamento agisce sulla causa dei sintomi della miastenia grave in modi diversi, offrendo così ai pazienti maggiori opportunità di trovare una terapia efficace.

Sette dei farmaci approvati nell'ultimo decennio agiscono sul complemento C5 (eculizumab, ravulizumab e zilucoplan) o sui recettori neonatali Fc, o FcRn (efgartigimod, rozanolixizumab e nipocalimab). Il trattamento approvato più di recente, inebilizumab, è un anticorpo monoclonale mirato al CD19, progettato per eliminare le cellule B.

Sodders inizialmente provò un trattamento con FcRn, rozanolixizumab (Rystiggo), ma gli effetti svanivano entro tre settimane da ogni dose, anziché nelle sei-otto settimane previste. Con l'approvazione dell'assicurazione, poté quindi provare un inibitore del C5. Questo trattamento, zilucoplan (Zilbrysq), approvato dalla FDA nel 2023, portò finalmente i sintomi di Sodders in remissione. Dopo aver iniziato la terapia, racconta, "nel giro di tre giorni ero una persona nuova".

Sodders punta a continuare a vivere come quella persona nuova. "Mi sento come se potessi fare qualsiasi cosa. Stiamo programmando una crociera Disney dopo che mio figlio avrà finito l'asilo a maggio. Ho ripreso ad allenarmi con Peloton. Mi prendo cura del mio corpo ben oltre la semplice sopravvivenza."

Una solida pipeline di ricerca

Oltre ai farmaci che agiscono sul complemento C5 e sull'FcRn, i farmaci in fase di sviluppo interferiscono con altri fattori scatenanti della malattia. Un farmaco sperimentale attualmente in fase di sviluppo "ripristina il sistema immunitario in modo che riconosca se stesso", afferma James F. Howard, Jr., MD, professore di neurologia presso la UNC School of Medicine di Chapel Hill, Carolina del Nord. "Le malattie autoimmuni sono caratterizzate dall'incapacità del corpo di riconoscere se stesso, quindi lo attacca, proprio come potrebbe attaccare un organo durante un trapianto".

Il farmaco sperimentale, attualmente denominato TOL2, ripristinerebbe la tolleranza del sistema immunitario verso l'organismo in cui si trova. Un altro concetto terapeutico in fase di sviluppo è la terapia con cellule T CAR. Questo approccio, inizialmente utilizzato per trattare la leucemia linfoblastica acuta a cellule B, prevede la modifica genetica delle cellule immunitarie (linfociti T) del paziente stesso, affinché riconoscano e attacchino gli antigeni dannosi. Nel caso della miastenia grave (MG), la terapia con cellule T CAR aiuterebbe l'organismo ad attaccare gli anticorpi che causano la MG, come gli anticorpi contro il recettore dell'acetilcolina (AChR), MuSK, LRP4 e potenzialmente altri anticorpi sconosciuti.

"C'è tanta speranza nella quantità di ricerca attualmente in corso nel campo della miastenia grave", afferma Timothy. "Il solo pensiero della 15ª Conferenza Internazionale della MGFA, tenutasi la scorsa primavera, mi riempie di ottimismo. Quasi 700 menti brillanti si sono riunite con l'obiettivo comune di cambiare la vita di chi, come noi, convive con la miastenia grave."

Opzioni off-label

I farmaci approvati per il trattamento di altre malattie, come il rituximab, un farmaco antitumorale approvato anche per il trattamento di diverse altre malattie autoimmuni, possono essere utilizzati off-label anche in persone affette da miastenia grave che non hanno risposto ad altri trattamenti. Il rituximab è ciò che ha finalmente restituito la vita a Stacy Davenport.

"Le immunoglobuline per via endovenosa non facevano per me. Avevo già provato Mestinon, ciclosporina, Imuran, Cellcept. Ho provato tutto quello che c'era da provare, ma senza successo", afferma l'infermiera cinquantunenne di Laurel, nel Maryland.

Invece, imparò a convivere con una stanchezza cronica e debilitante e una debolezza muscolare che la portavano a far cadere gli strumenti chirurgici sul pavimento della sala operatoria dove lavorava come infermiera. "Dovevo semplicemente gestirla da sola", dice. "Guidavo con un occhio chiuso. Ero bravissima a minimizzare e fingere". Ma la mattina dopo aver iniziato la terapia con rituximab, "mi sono svegliata in lacrime. Pensavo che qualcosa non andasse. Ma il problema era che, per la prima volta, non mi sentivo male. Ero stata male per così tanto tempo che sentirmi normale non mi sembrava normale".

Ora è tornata a vivere la sua vita come non le era più stato possibile da quando le era stata diagnosticata la miastenia grave al liceo. "Viaggio. Lavoro a tempo pieno. Esco e mi diverto nei fine settimana. Faccio tutto da sola, senza alcun aiuto. Sto bene."

La storia di Davenport potrebbe incoraggiare altri che pensano di aver provato di tutto e che nulla funzioni per loro.

"Non è colpa loro se la malattia non è ben controllata", afferma Rosenfeld, il medico della Loma Linda University. "Semplicemente, ora le opzioni terapeutiche sono più numerose. Quindi, se non avete ancora provato qualcosa di diverso, ora è il momento giusto."

Un ritorno più rapido alla “normalità”

La rapidità con cui questa generazione di trattamenti per la miastenia grave può agire li distingue dalle opzioni precedenti.

Prima dell'introduzione sul mercato delle attuali terapie mirate, i medici aiutavano i pazienti a controllare i sintomi attraverso l'immunosoppressione.

"Questi immunosoppressori ad ampio spettro impiegano mesi per iniziare a fare effetto", afferma Howard. "Potrebbero volerci dai 18 ai 36 mesi per ottenere i risultati migliori. Se si è costretti a cambiare farmaco, si aspetta almeno un altro anno prima di poter dare al medicinale una possibilità equa. È tempo sprecato nella vita di una persona."

Sebbene i benefici del farmaco possano manifestarsi solo dopo oltre un anno, l'aumento del rischio di infezioni causato dagli immunosoppressori è molto più rapido.

"Le nuove terapie mirate agiscono molto rapidamente", afferma Howard, "e il loro profilo di effetti collaterali è molto limitato".

L'azione rapida delle nuove terapie mirate si applica anche ai pazienti più giovani. Howard racconta la storia di una paziente di 13 anni che era costretta su una sedia a rotelle da tre anni, ma che, a una settimana dall'inizio della terapia con un inibitore del complemento C5, "saltava per il corridoio della clinica".

Cambiare la conversazione

Non esiste una cura per la miastenia grave che funzioni per tutti. I ricercatori continuano a cercare biomarcatori che possano indicare, prima di iniziare una terapia, quale trattamento abbia maggiori probabilità di essere efficace. La maggior parte dei farmaci più recenti per la miastenia grave non è inoltre approvata per circa una persona su dieci che risulta sieronegativa.

"C'è ancora una comprensibile cautela nella comunità dei pazienti sieronegativi, ma sto iniziando a vedere dei progressi anche in questo ambito. Ed è a questo che scelgo di aggrapparmi: la speranza che tutti noi possiamo trovare sollievo", afferma Timothy, affetto da miastenia grave sieronegativa.

È una speranza valida a cui aggrapparsi, dice Rosenfeld ai suoi pazienti. L'enorme numero di opzioni e il numero sempre crescente di bersagli farmacologici hanno, come dice lui, "cambiato il modo di parlare". Persino coloro che sono sieronegativi potrebbero essere in grado di provare terapie mirate off-label.

“Dieci anni fa, la conversazione era: ‘Possiamo ripristinare alcuni aspetti della tua vita’. Ora, invece, pongo obiettivi più ambiziosi per i miei pazienti. Non ci riusciremo al 100%, ma il mio scopo è far scomparire i sintomi. Far tornare la vita com'era prima.”

Sonya Collins è una giornalista freelance specializzata in salute. Questo articolo è stato elaborato sulla base di ricerche primarie, tra cui interviste e ricerche pubblicamente disponibili sulla miastenia grave..