1. Cos'è la miastenia grave?
2. Chi colpisce la miastenia grave?
3. Quali sono i sintomi della miastenia grave?
4. Qual è la causa della miastenia grave?
5. Qual è il ruolo del timo nella miastenia grave?
6. Come viene diagnosticata la miastenia grave?
7. Esami del sangue (test sierologici)
8. Test sui nervi
9. Altri test
10. Arrivare alla diagnosi di miastenia grave
11. Come si cura la miastenia grave?
12. Timectomia
13. Inibitori dell'acetilcolinesterasi
14. Corticosteroidi e altri immunosoppressori
15. Trattamenti mirati
16. Immunoglobulina endovenosa
17. Scambio terapeutico del plasma
18. Quale futuro per la miastenia gravis?
19. Referenze

Cos'è la miastenia grave?

La miastenia grave (pronunciata `my˖ĕs˖`thēēn˖ē˖ă `grăv˖ĭs) è una rara malattia autoimmune cronica che colpisce i segnali tra i nervi e i muscoli, causando debolezza e facile affaticamento muscolare. È la patologia più comune che interessa questi segnali a livello della giunzione neuromuscolare. Le persone affette da questa condizione possono manifestare riacutizzazioni (esacerbazioni) seguite da periodi di remissione, durante i quali i sintomi migliorano. ^1,2 Non esiste una cura nota per la miastenia grave, ma le opzioni terapeutiche stanno migliorando ^1-3 e sono disponibili diversi trattamenti che possono aiutare a tenere sotto controllo i sintomi della malattia. ^1,2,4 Sebbene il miglioramento dei sintomi e persino la remissione possano verificarsi anche senza trattamento, la maggior parte delle persone affette da miastenia grave necessita di cure. Ogni caso di miastenia grave e, di conseguenza, ogni strategia terapeutica sono unici. ¹

Chi colpisce la miastenia grave?

A livello globale, circa 150-200 persone su un milione sono affette da miastenia grave.^¹ Negli Stati Uniti, si stima che 37 persone su 100,000 ne siano affette. Questa stima del 2021 mostra che un numero crescente di persone è colpito dalla malattia, il che potrebbe essere dovuto all'aumento dell'aspettativa di vita o alla disponibilità di strumenti diagnostici più efficaci.^⁵ Sebbene la miastenia grave possa colpire persone di qualsiasi età, è più frequente nelle donne sotto i 50 anni rispetto agli uomini. Al contrario, gli uomini di età pari o superiore a 65 anni tendono ad avere un numero maggiore di casi di miastenia grave rispetto alle donne della stessa fascia d'età. In generale, è più comune nelle persone di età superiore ai 50 anni.^⁵

La miastenia grave può colpire persone di tutte le razze ed etnie; tuttavia, è leggermente più comune nelle persone di origine africana.^¹ Alcune caratteristiche della miastenia grave possono anche variare a seconda dell'origine etnica. Ad esempio, la ricerca ha dimostrato che le persone di origine afroamericana potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare la miastenia grave in giovane età e una maggiore probabilità di avere un tipo specifico di anticorpo chiamato anti-tirosina chinasi muscolo-specifica (MuSK) rispetto alle persone caucasiche.^¹

Quali sono i sintomi della miastenia grave?

Quando si sviluppa la miastenia grave, uno dei sintomi principali è la debolezza muscolare e la stanchezza, che peggiorano con l'attività e migliorano con il riposo. Questa debolezza può interessare molte aree del corpo. ^1,6 Circa la metà delle persone che sviluppano la miastenia grave manifesta inizialmente debolezza nei muscoli oculari, che può includere visione doppia, visione offuscata e palpebre cadenti. ^1,6 Alcune persone con miastenia grave manifestano solo debolezza dei muscoli oculari, e questa condizione è chiamata miastenia grave oculare. ^1,6

Tuttavia, circa 8 persone su 10 che sviluppano sintomi oculari svilupperanno una debolezza più diffusa (generalizzata) entro 2 anni.^¹ Questa può includere debolezza facciale e debolezza del collo, delle braccia o delle gambe. Queste persone possono riferire difficoltà nel parlare, deglutire o masticare cibi duri, salire le scale, alzarsi da una sedia o sollevare le braccia sopra la testa.^{^1,6} Quando si sviluppa debolezza in muscoli diversi da quelli oculari, si parla di miastenia grave generalizzata (gMG). ^⁶

A volte, le persone affette da miastenia grave possono sviluppare una grave debolezza dei muscoli respiratori, chiamata crisi miastenica. Si tratta di un'emergenza medica che richiede una valutazione urgente in ambito ospedaliero. ^1,6 Se si verificano gravi difficoltà respiratorie o di deglutizione in peggioramento e si risiede negli Stati Uniti, è necessario chiamare immediatamente il 911 (per gli altri Paesi si prega di chiamare il numero di emergenza competente) per ricevere assistenza, poiché potrebbe essere necessario un trattamento di emergenza in ospedale.

Qual è la causa della miastenia grave?

Affinché un muscolo funzioni normalmente, un neurotrasmettitore chiamato acetilcolina si lega ai recettori dell'acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare (dove nervo e muscolo si connettono), producendo un segnale tra il nervo e il muscolo che ne provoca la contrazione. Nella miastenia grave, vengono prodotti autoanticorpi anomali che bloccano il legame dell'acetilcolina ai suoi recettori e i conseguenti effetti che influenzano i segnali tra il muscolo e il nervo a livello della giunzione neuromuscolare. ^1,2

Gli autoanticorpi sono prodotti dal sistema immunitario per combattere infezioni e malattie. Sebbene il sistema immunitario sia solitamente utile a questo scopo, nelle persone affette da miastenia grave si verifica un'alterazione del suo funzionamento.^¹ Questa alterazione causa la produzione di anticorpi anomali, ad esempio anticorpi contro il recettore dell'acetilcolina (AChR), la tirosin chinasi muscolo-specifica (MuSK) o la proteina 4 correlata al recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LRP4).^{^1,2} Questi anticorpi anomali influenzano quindi i segnali tra i muscoli e i nervi a livello della giunzione neuromuscolare, causando i sintomi della miastenia grave, tra cui la debolezza muscolare.^{^1,2}

Un'altra parte importante del nostro sistema immunitario è una via chiamata via del complemento. ⁷ Sebbene la via del complemento sia solitamente utile, nelle persone affette da miastenia grave questa via può essere iperattiva, causando alterazioni a livello della giunzione neuromuscolare. ⁷ Queste alterazioni riducono il numero di recettori dell'acetilcolina, il che significa che ci sono meno recettori a cui l'acetilcolina può legarsi, influenzando anche i segnali tra i nervi e i muscoli, con conseguente debolezza muscolare. ¹

Qual è il ruolo del timo nella miastenia grave?

Il timo si trova al centro della parte superiore del torace, dietro lo sterno. ^Questa ghiandola è associata al nostro sistema immunitario e alla produzione di anticorpi. Il timo contribuisce allo sviluppo dei linfociti T (un tipo di globuli bianchi associati alla nostra risposta immunitaria). I linfociti T sono coinvolti nella produzione di anticorpi e possono produrre anticorpi anomali che causano malattie autoimmuni come la miastenia grave. Il timo è più attivo nella prima infanzia fino alla pubertà, dopodiché si riduce gradualmente e non svolge più un ruolo importante^.

È noto che il timo svolge un ruolo nella miastenia grave. Molte persone affette da questa patologia possono manifestare: ¹

• Aumento delle dimensioni della ghiandola del timo (iperplasia)
• Un tumore della ghiandola del timo (timoma)

Circa 1-2 persone su 10 affette da miastenia grave presentano un timoma e circa 7 persone su 10 con miastenia grave presentano iperplasia del timo. ^6,9 Una disfunzione del timo può portare a un'alterazione dello sviluppo delle cellule T e quindi alla produzione di anticorpi, inclusi anticorpi anomali responsabili dei sintomi della miastenia grave. ¹

Non è ancora del tutto chiaro come le alterazioni del timo siano associate alla miastenia grave; tuttavia, per chi soffre di miastenia grave associata a timoma, è probabile che i sintomi siano da moderati a gravi e generalizzati, e che siano presenti anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (AChR) ^.⁶

Come viene diagnosticata la miastenia grave?

I sintomi della miastenia grave possono spesso essere molto simili a quelli di altre patologie, in particolare di altre patologie neurologiche. Ciò significa che la miastenia grave può essere difficile da diagnosticare e il medico deve escludere altre condizioni che potrebbero essere la causa dei sintomi. ^6,10

Inizialmente, il medico porrà delle domande per comprendere appieno i sintomi, che possono includere visione doppia, ptosi palpebrale e debolezza muscolare. A ciò potrebbe essere associato un esame fisico.^³ Il medico potrebbe suggerire una serie di test per confermare la diagnosi di miastenia grave. Poiché la miastenia grave si manifesta in modo diverso da persona a persona, potrebbero essere necessari diversi test per diagnosticare i sintomi.^³

Esami del sangue (test sierologici)

La maggior parte delle persone affette da miastenia grave presenta un tipo di anticorpo anomalo responsabile dei sintomi della malattia, ad esempio anticorpi anti-AChR, anti-MuSK o anti-LRP4. Questi anticorpi anomali si legano ai recettori dell'acetilcolina o li bloccano, causando alterazioni a livello della giunzione neuromuscolare. Ciò comporta problemi nella comunicazione tra nervi e muscoli e, di conseguenza, debolezza muscolare. ^1,3

Uno dei test più utilizzati è un esame del sangue per la ricerca di anticorpi anomali. Se l'esame del sangue mostra livelli di anticorpi anomali superiori alla norma, potrebbe indicare la presenza di miastenia grave. ^6,11 Gli anticorpi anomali possono essere rilevati nella maggior parte, ma non in tutte, le persone affette da miastenia grave. Se gli esami del sangue non rilevano anticorpi anomali, si potrebbe avere una miastenia grave sieronegativa e potrebbero essere necessari altri test per confermare la diagnosi. In alternativa, l'assenza di anticorpi anomali nel sangue potrebbe significare che non si è affetti da miastenia grave. ¹²

Test sui nervi

Quando si soffre di miastenia grave, i segnali tra i muscoli e i nervi vengono alterati. Per valutare questi segnali, il medico può suggerire esami elettrici chiamati studi di conduzione nervosa (NCS) o elettromiografia a singola fibra (EMG) ^.⁶

Se si sta effettuando una diagnosi di miastenia grave, il medico di solito suggerisce un particolare tipo di elettroneurografia (NCS) chiamata stimolazione nervosa ripetuta (RNS). Durante la RNS, piccoli elettrodi (piastre o barre metalliche) vengono posizionati su un nervo. Piccoli impulsi elettrici ripetuti vengono trasmessi attraverso il nervo e il test misura la quantità di segnale che raggiunge il muscolo.¹³ Questo test aiuta a verificare se i segnali nervosi funzionano normalmente, lentamente o non funzionano affatto. Se i segnali nervosi diminuiscono durante il test, è un segno di miastenia grave.^³

Per la diagnosi di miastenia grave può essere suggerito anche un tipo specifico di test EMG, chiamato test EMG a fibra singola (SFEMG). Durante un test SFEMG, un piccolo ago viene inserito nel muscolo per misurare l'attività elettrica del muscolo e il funzionamento della giunzione neuromuscolare.^¹³ Questo test può aiutare a valutare se vi è un'interruzione dei segnali tra i nervi e i muscoli, che è il segno elettrico caratteristico della miastenia grave.^{^3,6}

Altri test

scansioni
Poiché le persone affette da miastenia grave possono presentare alterazioni alla ghiandola del timo, se si riceve una diagnosi il medico consiglierà una TC o una risonanza magnetica del torace per ricercare anomalie del timo (timoma o ingrossamento del timo).^6,12

Inibitori dell'acetilcolinesterasi
La miastenia grave compromette la capacità dell'acetilcolina di legarsi ai recettori dell'acetilcolina, interrompendo i segnali tra i nervi e i muscoli.^1,2 L'acetilcolinesterasi è un enzima che scompone l'acetilcolina.¹

Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi sono un gruppo di farmaci che prevengono questa degradazione, il che significa che è disponibile una maggiore quantità di acetilcolina per legarsi ai recettori. Se è disponibile una maggiore quantità di acetilcolina per legarsi ai recettori, i segnali tra i muscoli e i nervi saranno migliorati, con conseguente migliore attivazione muscolare. ^{14, 15}

Questo test non viene utilizzato frequentemente; tuttavia, il medico potrebbe suggerire una terapia di prova con un farmaco inibitore dell'acetilcolinesterasi per aiutare a diagnosticare la miastenia grave. Se questo farmaco migliora i sintomi, ciò suggerisce che si potrebbe avere la miastenia grave. ⁶

Arrivare alla diagnosi di miastenia grave

Poiché la miastenia grave si manifesta in modo diverso da persona a persona, per valutare la presenza della malattia possono essere utilizzati alcuni o una combinazione di esami del sangue e neurologici. Generalmente, una volta che il medico ha compreso appieno i sintomi e ha completato un esame fisico, verranno eseguiti esami del sangue per la ricerca di anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (AChR) e anti-MuSK. Se questi rilevano anticorpi anomali, il medico potrebbe essere in grado di diagnosticare la miastenia grave senza ulteriori esami^.

Se nel sangue non vengono rilevati anticorpi anomali o se sono necessarie ulteriori indagini, il medico potrebbe suggerire uno studio della conduzione nervosa o un test EMG a singola fibra per confermare la diagnosi di miastenia grave. Altri test, come l'uso di inibitori dell'acetilcolinesterasi e/o esami di imaging, potrebbero essere suggeriti per facilitare la diagnosi. ³

Come si cura la miastenia grave?

Poiché la miastenia grave si manifesta in modo diverso da persona a persona, tu e il tuo medico deciderete insieme un piano di trattamento adatto alle tue esigenze specifiche. Il trattamento e gli obiettivi terapeutici possono dipendere dall'età e dal sesso, dalla gravità della miastenia e da quanto influisce sulla vita quotidiana.^¹⁵ Sono disponibili diverse opzioni di trattamento che possono migliorare la forza muscolare, aiutare a tenere sotto controllo i sintomi della miastenia grave e consentire di condurre una vita piena. Queste opzioni possono includere una varietà di trattamenti e, talvolta, un trattamento d'urgenza se i sintomi peggiorano.^{^1,4,14}

Potrebbe esservi utile consultare le linee guida per il trattamento della miastenia grave, che consistono in una serie di raccomandazioni sulle diverse opzioni terapeutiche disponibili per la patologia e sono state elaborate nel corso di diversi anni da esperti in miastenia grave. Con lo sviluppo di nuovi trattamenti e il miglioramento delle nostre conoscenze sulla malattia, le linee guida vengono aggiornate con la supervisione dei membri del Comitato consultivo medico della MGFA e di esperti internazionali della patologia. Potete consultare le linee guida pubblicate nel 2016, intitolate "International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis", e l'ultimo aggiornamento delle linee guida, ripubblicato nel 2020, intitolato "International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis Update 2020", qui: ^16,17

• Linee guida (2016): https://www.neurology.org/ doi/10.1212/WNL.0000000000002790
• Aggiornamento (2020): https://www.neurology.org/ doi/10.1212/WNL.0000000000011124? url_ver=Z39.88-2003& rfr_id=ori:rid:crossref.org& rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

Di seguito viene fornita una panoramica dei vari trattamenti per la miastenia grave; tuttavia, per maggiori dettagli sui trattamenti specifici, clicca qui.

Timectomia

La timectomia è l'asportazione chirurgica della ghiandola del timo. ¹⁴ La timectomia può essere eseguita in caso di miastenia grave con o senza anomalie del timo. In assenza di timoma, l'intervento chirurgico può essere raccomandato precocemente nel percorso terapeutico per migliorare i sintomi a lungo termine ed è fortemente raccomandato in presenza di un timoma. ^16,17 L'intervento chirurgico può contribuire a migliorare la debolezza muscolare e a ridurre il numero di farmaci necessari o può persino portare alla remissione dei sintomi. ¹⁵ Dopo la timectomia, è possibile che non si riscontrino miglioramenti immediati e che l'entità del miglioramento sia diversa rispetto ad altri pazienti sottoposti a timectomia. ^14,16

Inibitori dell'acetilcolinesterasi

Affinché un muscolo funzioni normalmente, l'acetilcolina si lega ai recettori dell'acetilcolina, producendo un segnale tra il nervo e il muscolo che ne provoca la contrazione. Nella miastenia grave, autoanticorpi anomali bloccano il legame dell'acetilcolina ai suoi recettori, compromettendo la trasmissione dei segnali tra nervi e muscoli e causando debolezza muscolare. ^1,2

L'acetilcolinesterasi è un enzima responsabile della degradazione dell'acetilcolina.^¹ Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi impediscono questa degradazione, il che significa che è disponibile una maggiore quantità di acetilcolina per legarsi ai recettori. Questo, a sua volta, aumenta i segnali tra muscoli e nervi e migliora l'attivazione muscolare.^{^14,15} Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi sono spesso parte del trattamento iniziale della miastenia grave e uno dei farmaci più utilizzati è il bromuro di piridostigmina.^¹⁶

Corticosteroidi e altri immunosoppressori

Un corticosteroide è un farmaco che agisce come immunosoppressore, ovvero riduce l'azione del nostro sistema immunitario. ¹⁸ Sebbene il sistema immunitario sia solitamente utile per combattere infezioni e malattie, nella miastenia grave si verifica un'alterazione dell'equilibrio del suo funzionamento. ¹ Questa alterazione causa la produzione di anticorpi anomali, ad esempio anticorpi contro il recettore dell'acetilcolina (AChR) e contro la tirosin chinasi muscolo-specifica (MuSK). ^1,2

Gli immunosoppressori riducono l'azione del sistema immunitario diminuendo la produzione di alcuni globuli bianchi, chiamati linfociti T e linfociti B, coinvolti nella risposta immunitaria dell'organismo e responsabili della produzione di anticorpi. ^17,18 Riducendo l'azione del sistema immunitario, questi farmaci diminuiscono il numero di anticorpi anomali prodotti. Di conseguenza, vi sono meno anticorpi anomali che si legano ai recettori dell'acetilcolina e li bloccano, con minori alterazioni a livello della giunzione neuromuscolare. Ciò favorisce la comunicazione tra muscoli e nervi e aumenta l'attivazione muscolare. ¹⁸

I corticosteroidi o altri immunosoppressori sono solitamente la successiva linea di trattamento se gli inibitori dell'acetilcolinesterasi non sono efficaci. ^15,16 I corticosteroidi possono essere molto efficaci per molte persone, con 7-8 persone su 10 che, in trattamento con steroidi, riscontrano un netto miglioramento dei sintomi. ¹⁵ Tuttavia, alcune persone possono sperimentare un temporaneo peggioramento dei sintomi all'inizio della terapia con steroidi e, come tutti i farmaci, questi presentano diversi effetti collaterali. ¹⁵ Altri tipi di immunosoppressori non classificati come steroidi sono attualmente utilizzati nel trattamento della miastenia grave e possono anch'essi produrre un netto miglioramento dei sintomi. ^15,18

Trattamenti mirati

Negli ultimi anni sono stati approvati diversi nuovi farmaci per il trattamento della miastenia gravis che prendono di mira specifici anticorpi e proteine ​​nel corpo per migliorare i sintomi della condizione. Pertanto, questi trattamenti sono disponibili solo per le persone con miastenia gravis che hanno anticorpi specifici che possono essere presi di mira dal farmaco.2

I trattamenti mirati alle cellule B rappresentano un tipo di terapia mirata. Le cellule B sono un tipo di globuli bianchi che svolgono un ruolo importante nella produzione di anticorpi e nella risposta immunitaria ritenuta responsabile dei sintomi della miastenia grave. Si ritiene che i trattamenti che agiscono sulle cellule B riducano questa risposta immunitaria e i livelli di anticorpi anomali che possono causare i sintomi della miastenia grave. ^2,7,14

Anche i bloccanti del recettore neonatale Fc rappresentano un esempio di trattamento mirato. Si legano al recettore neonatale Fc e lo bloccano. Questo recettore contribuisce a prolungare la vita degli anticorpi di immunoglobulina G. Nella miastenia grave, gli anticorpi anomali sono principalmente anticorpi di immunoglobulina G. Pertanto, riducendo i livelli di questi anticorpi, compresi quelli anomali, i bloccanti del recettore neonatale Fc possono migliorare i sintomi della miastenia ^grave.²

Gli inibitori del complemento rappresentano un altro tipo di trattamento mirato. Questi farmaci riducono l'attività di una parte del nostro sistema immunitario chiamata via del complemento.⁷ La via del complemento è solitamente utile, ma si ritiene che sia iperattiva nelle persone affette da miastenia grave che presentano anticorpi anomali contro i recettori dell'acetilcolina (AChR ^{) . Questa iperattività può causare alterazioni a livello della giunzione neuromuscolare e dei recettori dell'acetilcolina, che possono influenzare la trasmissione} dei segnali tra muscoli e nervi.¹ Si ritiene che gli inibitori del ^complemento contribuiscano ad alleviare i sintomi della miastenia grave riducendo l'attivazione della via del complemento.⁷

Immunoglobulina endovenosa

Il sistema immunitario del tuo corpo produce naturalmente anticorpi chiamati immunoglobuline per aiutare a combattere infezioni e malattie. L'immunoglobulina endovenosa è un trattamento che utilizza questi anticorpi provenienti da donazioni di plasma (una componente del nostro sangue). Questo trattamento aumenta i livelli di immunoglobuline nel sangue e determina molteplici effetti su diversi aspetti del sistema immunitario, tra cui la riduzione dei livelli di anticorpi anomali responsabili dei sintomi della miastenia grave. ¹⁹

Le immunoglobuline per via endovenosa vengono utilizzate come trattamento a breve termine in caso di emergenza, se altri trattamenti non risultano efficaci o quando è necessario un rapido miglioramento delle condizioni, ad esempio prima di un intervento chirurgico.^¹⁶ Se è necessario il trattamento con immunoglobuline per via endovenosa, queste verranno somministrate tramite infusione endovenosa (una flebo contenente le immunoglobuline). L'infusione endovenosa può essere somministrata per un periodo di 2-5 giorni in caso di emergenza o ogni 3-6 settimane come trattamento di mantenimento e viene generalmente effettuata in ambito ospedaliero. Dopo il trattamento con immunoglobuline per via endovenosa, il miglioramento dei sintomi può essere temporaneo e pertanto potrebbero essere necessari trattamenti ripetuti.^{^14-15}

Scambio terapeutico del plasma

Lo scambio di plasma terapeutico, noto anche come plasmaferesi, è un trattamento che preleva il sangue e ne separa i diversi componenti per rimuovere il plasma sanguigno che contiene gli anticorpi anomali responsabili dei sintomi della miastenia gravis. Il sangue viene quindi restituito con un plasma sostitutivo che non contiene gli anticorpi anomali. La procedura viene eseguita utilizzando aghi che vengono inseriti nelle vene.^15,20,21 Con meno anticorpi anomali, i segnali tra i nervi e i muscoli migliorano, con conseguente maggiore attivazione muscolare.1
Lo scambio di plasma viene utilizzato come trattamento a breve termine in caso di emergenza, se altri trattamenti non funzionano o quando è necessario un rapido miglioramento della forza, ad esempio prima di un intervento chirurgico. Poiché il tuo corpo continuerà a produrre anticorpi anomali, potrebbero essere necessari ripetuti trattamenti di scambio di plasma.¹⁶

Quale futuro per la miastenia gravis?

Negli ultimi anni ci sono stati progressi significativi in ​​ciò che comprendiamo sul sistema immunitario e sul suo ruolo nella miastenia gravis. Ciò ha contribuito a sviluppare il modo in cui diagnostichiamo e trattiamo la miastenia gravis per massimizzare la qualità della vita delle persone affette da questa condizione.^2,7,22
Molte persone affette da miastenia gravis continuano ad avere difficoltà fisiche, mentali e sociali anche con le opzioni di trattamento disponibili. Gli esperti di miastenia gravis continuano a svolgere ricerche e sperimentazioni cliniche per aiutare a comprendere meglio queste difficoltà ed esplorare nuove opzioni di trattamento.²² Questi progressi significativi e continui rappresentano un momento entusiasmante e pieno di speranza per la consapevolezza e la gestione della miastenia grave.

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