No ano passado, a MGFA destinou 1 milhão de dólares para atividades de pesquisa, incluindo bolsas para mentes científicas excepcionais que estão na vanguarda da pesquisa em miastenia grave e distúrbios neuromusculares relacionados.
Um deles é Aimee Payne, MD, PhD, especialista em doenças autoimunes raras da pele.
Ela recebeu a homenagem inaugural. Prêmio Nancy Law de Impacto Em 2022, para apoiar sua pesquisa que explora uma abordagem de medicina de precisão para a miastenia gravis.
A Dra. Payne, professora de dermatologia na Universidade da Pensilvânia, está avaliando como atingir as células B produtoras de autoanticorpos MuSK, preservando as células B saudáveis. Este trabalho poderá ajudar pacientes com miastenia gravis (MG) associada ao MuSK a obter alívio significativo dos sintomas – talvez até mesmo induzir a remissão – sem comprometer o sistema imunológico.
A Dra. Payne conversou com a MGFA sobre sua trajetória, seu trabalho com terapias de células CAAR-T e por que está entusiasmada com esse tratamento promissor para miastenia gravis.
P: Como e por que você entrou para a área de pesquisa científica e médica?
Meu interesse por pesquisa médica surgiu durante a faculdade na Universidade de Stanford. Meu mentor na época, Gilbert Chu, estudava síndromes genéticas raras em que o DNA não consegue ser reparado após ser danificado pela luz solar. Esses pacientes acabam desenvolvendo sensibilidade severa ao sol e câncer de pele em idade precoce. Isso me despertou o interesse em como a ciência básica do reparo do DNA pode se integrar ao atendimento clínico de pacientes.
Após a faculdade, acabei me candidatando a programas de MD/PhD para aprender a me tornar uma médica-cientista. Acabei me tornando uma dermatologista que estuda doenças autoimunes raras da pele, especificamente o pênfigo, em que o corpo produz anticorpos por engano que atacam as células da pele, fazendo com que elas se desintegrem e formem bolhas.
P: Como você acabou trabalhando com miastenia grave?
Desenvolvemos uma terapia direcionada para o pênfigo e então começamos a pensar em como poderíamos aplicá-la a outras doenças semelhantes mediadas por anticorpos. A miastenia gravis realmente se destacou porque é uma das doenças autoimunes mais bem caracterizadas, com base em décadas de trabalho de pessoas afiliadas à MGFA – pesquisadores básicos, pesquisadores translacionais e pesquisadores clínicos – com o objetivo de entender melhor como a autoimunidade ocorre na MG.
Existem muitos paralelos entre o pênfigo e a miastenia gravis, particularmente no subgrupo MuSK, e foi isso que nos levou a focar na miastenia gravis associada ao gene MuSK. Começamos a colaborar com pessoas da comunidade para desenvolver uma terapia direcionada para a miastenia gravis associada ao gene MuSK.
P: Sua pesquisa tem se concentrado no uso de células CAAR-T para atingir as células B que produzem autoanticorpos anti-MuSK. Conte-nos sobre sua abordagem.
Desenvolvemos uma abordagem de medicina de precisão para a depleção de células B específicas para antígenos na miastenia gravis MuSK, que chamamos de terapia com receptor de autoanticorpo quimérico, ou CAAR-T. A terapia com células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T) anti-C19 é aprovada pelo FDA para o tratamento de leucemia e linfoma de células B, e essa abordagem é muito eficaz para o tratamento de câncer. No entanto, ela também pode deixar o paciente imunossuprimido pelo resto da vida; alguns deles precisam receber infusões de imunoglobulina intravenosa (IVIG) por toda a vida para manter a imunidade normal. Mas a natureza notável das curas induzidas por essa terapia chamou nossa atenção.
Então, a ideia era: em vez de eliminar todas as suas células B, poderíamos simplesmente eliminar as células imunológicas que expressam autoanticorpos anti-MuSK?
Tomamos diversas medidas importantes para avançar a pesquisa. Demonstramos a prova de conceito em camundongos, aos quais foi introduzida uma forma experimental de miastenia gravis na qual induzimos uma resposta de anticorpos, e publicamos esses resultados em Biotecnologia Natural em Janeiro 2023.
Colaboramos com outros pesquisadores, como Kevin O'Connor, da Universidade de Yale, para modificar em laboratório células-alvo para expressar receptores de células B humanas que têm como alvo o MuSK e verificar se conseguiríamos eliminá-las. Também acabamos colaborando com médicos especialistas em miastenia gravis (MG) com deficiência de MuSK para obter amostras de sangue contendo células B anti-MuSK desses pacientes, a fim de verificar se essas células CAAR-T conseguiriam eliminá-las em cultura. E então trabalhamos com diversos clínicos e pesquisadores da área para nos ajudar a elaborar o protocolo do ensaio clínico.
Com base nisso, conseguimos lançar o estudo de Fase 1, que recebeu aprovação da FDA para o pedido de novo medicamento experimental em 2022. Estamos incorporando novos locais mensalmente. No momento, estamos trabalhando com locais na UC Irvine, UC Davis, Universidade do Kansas e Universidade do Oregon.
P: Como essa possível abordagem de tratamento beneficia os pacientes?
Antigamente, o pênfigo era fatal. Antes dos esteroides, era possível que a pele e as mucosas se desprendessem em forma de bolhas. A pessoa não conseguia comer. Ficava como um paciente queimado no hospital. Era um desfecho terrível.
Agora que os esteroides e o rituximab estão disponíveis, os pacientes não estão mais morrendo da doença, mas podem estar sofrendo da imunossupressão causada pelas terapias que prescrevo para controlá-la.
Ao conversar com médicos que tratam pênfigo ou miastenia gravis, uma das preocupações é que a maioria das terapias suprime o sistema imunológico de forma generalizada. Isso ficou ainda mais evidente durante a pandemia, quando o rituximab foi associado a um risco quatro a cinco vezes maior de hospitalização ou morte por COVID-19, simplesmente por comprometer o sistema imunológico. Portanto, esse era o problema que estávamos tentando resolver, tanto da perspectiva do paciente quanto do médico.
Para mim, a medicina de precisão sempre foi o objetivo final do que buscamos alcançar. Com uma abordagem de precisão, deixamos a maioria das suas células B intactas e direcionamos o tratamento para menos de 1% da sua população normal de células B.
Uma grande vantagem das células geneticamente modificadas é o potencial de persistirem por toda a vida após a infusão – ou pelo menos por meses ou anos. A esperança com a terapia de células CAAR-T é que, se ela for eficaz em alcançar essa depleção de células B específicas para MuSK, possamos induzir a remissão da doença com segurança após uma única infusão.
P: O que te entusiasma em ser um pesquisador de doenças autoimunes hoje em dia?
A miastenia gravis é uma área extremamente promissora. Há uma ampla gama de terapias avançando para ensaios clínicos.
A diversidade é ótima por vários motivos. Obviamente, esperamos que isso traga melhores terapias para os pacientes, mas também, de uma perspectiva biológica, estamos aprendendo muito sobre as vias biológicas da miastenia gravis. O objetivo final não é apenas melhorar um pouco a condição dos pacientes – queremos mesmo é alcançar a remissão da doença a longo prazo.
P: O que significa para você ser um beneficiário de uma bolsa da MGFA?
Organizações como a MGFA são cruciais porque aumentam a conscientização sobre a miastenia gravis. Dezenas de milhões de pessoas no país têm diabetes, mas apenas dezenas de milhares têm miastenia gravis, e muitas pessoas nunca ouviram falar da doença.
Em comitês de financiamento que avaliam pedidos de bolsas de pesquisa, você pode ouvir: “Essa é uma doença tão rara, a miastenia gravis por mutação no gene MuSK – por que não financiamos estudos que vão afetar milhões de pessoas? Não teríamos um retorno melhor do nosso investimento?” É por isso que é tão importante que as organizações de pacientes apoiem o financiamento de pesquisas nessas áreas de doenças raras.
Estou realmente muito honrada por a MGFA ter reconhecido a ligação entre o nosso trabalho com o pênfigo e a sua aplicação na miastenia gravis. É algo inestimável, pois não creio que este tipo de pesquisa seja normalmente apoiado pelos mecanismos tradicionais de financiamento de bolsas de investigação.