L'anno scorso, l'MGFA ha destinato 1 milione di dollari ad attività di ricerca, tra cui sovvenzioni a menti scientifiche eccezionali che stanno aprendo la strada alla ricerca sulla miastenia grave e sui disturbi neuromuscolari correlati.
Uno di questi è Aimee Payne, MD, PhD, specialista in rare malattie autoimmuni della pelle.
Ha ricevuto la medaglia inaugurale Premio Nancy Law Impact nel 2022 per sostenere la sua ricerca volta ad esplorare un approccio di medicina di precisione alla MG.
Professore di dermatologia presso l'Università della Pennsylvania, il dott. Payne sta valutando come colpire le cellule B produttrici di autoanticorpi MuSK preservando al contempo le cellule B sane. Questo lavoro potrebbe potenzialmente aiutare i pazienti con MG MuSK a trovare un significativo sollievo dai loro sintomi, forse persino a causare la remissione, senza impoverire il loro sistema immunitario.
La Dott.ssa Payne ha parlato con MGFA del suo background, del suo lavoro con le terapie con cellule CAAR-T e del motivo per cui è entusiasta di questo potenziale trattamento per la miastenia gravis.
D: Come e perché ti sei avvicinato alla ricerca scientifica e medica?
Ho iniziato ad interessarmi alla ricerca medica quando ero al college alla Stanford University. Il mio mentore di allora, Gilbert Chu, ha studiato rare sindromi genetiche in cui non è possibile riparare il DNA dopo che è stato danneggiato dalla luce solare. Quei pazienti finiscono per sviluppare una grave sensibilità al sole e tumori della pelle in giovane età. Quindi questo mi ha fatto appassionare a come la scienza di base della riparazione del DNA può integrarsi con l'assistenza clinica dei pazienti.
Ho finito per iscrivermi a programmi MD/PhD dopo il college per imparare come diventare un medico scienziato. Alla fine sono diventato un dermatologo che studia rare malattie autoimmuni della pelle, in particolare il pemfigo, in cui il tuo corpo produce erroneamente anticorpi che attaccano le cellule della pelle, facendole crollare e formare vesciche.
D: Come è arrivato a lavorare sulla miastenia gravis?
Abbiamo sviluppato una terapia mirata per il pemfigo e poi abbiamo iniziato a pensare a come avremmo potuto applicarla ad altre malattie simili mediate da anticorpi. La miastenia gravis è davvero balzata in cima perché è una delle malattie autoimmuni meglio caratterizzate, sulla base di decenni di lavoro da parte di persone affiliate alla MGFA (ricercatori di base, ricercatori traslazionali, ricercatori clinici) che mirano a comprendere meglio come si verifica l'autoimmunità nella MG.
Ci sono davvero molti parallelismi tra pemfigo e miastenia gravis, in particolare il sottoinsieme MuSK, ed è questo che ci ha spinto a concentrarci su MuSK MG. Abbiamo iniziato a collaborare con persone della comunità per sviluppare una terapia mirata per MuSK MG.
D: La tua ricerca si è concentrata sull'uso delle cellule CAAR-T per colpire le cellule B che producono autoanticorpi anti-MuSK. Raccontaci del tuo approccio.
Abbiamo inventato un approccio di medicina di precisione per la deplezione delle cellule B specifiche per antigene nella miastenia gravis MuSK che chiamiamo terapia recettoriale autoanticorpale chimerica, o CAAR-T. Il recettore antigenico chimerico anti-C19 (CAR)-T è approvato dalla FDA per il trattamento della leucemia e del linfoma a cellule B e questo approccio è molto efficace per i tumori. Inoltre, lascia un paziente potenzialmente immunodepresso per il resto della sua vita; alcuni di loro devono ricevere infusioni di IVIG per tutta la vita per mantenere un'immunità normale. Ma la natura straordinaria delle cure indotte da questa terapia ha attirato la nostra attenzione.
Quindi, l'idea era: invece di eliminare tutte le cellule B, potremmo semplicemente eliminare le cellule immunitarie che esprimono autoanticorpi anti-MuSK?
Abbiamo adottato diverse misure chiave per far progredire la ricerca. Abbiamo dimostrato la prova del concetto nei topi, a cui è stata somministrata una forma sperimentale di miastenia gravis in cui abbiamo indotto una risposta anticorpale, e abbiamo pubblicato quei risultati in Nature Biotechnology nel mese di gennaio 2023.
Abbiamo collaborato con altri ricercatori, come Kevin O'Connor a Yale, per progettare cellule bersaglio in laboratorio per esprimere recettori delle cellule B umane che hanno come bersaglio MuSK e vedere se potevamo ucciderle. Abbiamo anche finito per collaborare con i medici MuSK MG per fornirci campioni di sangue contenenti cellule B anti-MuSK da questi pazienti per vedere se queste cellule CAAR-T potevano ucciderle in una capsula di Petri. E poi abbiamo lavorato con diversi clinici e ricercatori nel campo per aiutarci a progettare il protocollo di sperimentazione clinica.
Sulla base di ciò, siamo stati in grado di lanciare lo studio di fase 1, che ha ricevuto l'autorizzazione della FDA per la domanda di nuovo farmaco sperimentale nel 2022. Stiamo introducendo nuovi siti ogni mese. Al momento stiamo lavorando con siti presso UC Irvine, UC Davis, University of Kansas e University of Oregon.
D: In che modo questo potenziale approccio terapeutico può essere utile ai pazienti?
Il pemfigo era fatale. Prima degli steroidi, potevi effettivamente avere delle vesciche su tutta la pelle e le mucose. Non potevi mangiare. Eri come un paziente ustionato in ospedale. Era un esito terribile.
Ora che sono disponibili steroidi e rituximab, i pazienti non muoiono più a causa della loro malattia, ma rischiano di soffrire dell'immunosoppressione causata dalle terapie che prescrivo per controllare la malattia.
Se parli con i medici che curano il pemfigo o la MG, una delle preoccupazioni è che la maggior parte delle terapie sopprime ampiamente il tuo sistema immunitario. Questo è stato davvero evidenziato durante la pandemia, quando il rituximab è stato associato a un rischio da quattro a cinque volte maggiore di ospedalizzazione o morte per COVID-19 solo perché comprometteva il sistema immunitario. Quindi questo era il problema che stavamo cercando di risolvere dal punto di vista del paziente e del medico.
Per me, la medicina di precisione è sempre stata il Santo Graal di ciò che stiamo cercando di realizzare. Con un approccio di precisione, stiamo lasciando in pace la maggior parte delle tue cellule B e stiamo prendendo di mira solo meno dell'1% della tua normale popolazione di cellule B.
E un potente vantaggio delle cellule ingegnerizzate è che hanno il potenziale di persistere per tutta la vita dopo l'infusione, o almeno per mesi o anni. La speranza con la terapia cellulare CAAR-T è che, se è efficace nel raggiungere questa deplezione delle cellule B specifiche di MuSK, potremmo tranquillamente mettere la malattia in remissione dopo una singola infusione.
D: Cosa ti entusiasma dell'essere oggi un ricercatore sulle malattie autoimmuni?
MG è uno spazio super eccitante. C'è un'ampia gamma di terapie che stanno avanzando verso le sperimentazioni cliniche.
La diversità è fantastica per una serie di motivi. Ovviamente, speriamo che ciò porti terapie migliori ai pazienti, ma anche, da una prospettiva biologica, stiamo imparando molto sui percorsi biologici della MG. L'obiettivo finale non è quello di far stare un po' meglio i pazienti: vogliamo davvero causare una remissione a lungo termine della malattia.
D: Cosa significa per te essere beneficiario di una sovvenzione MGFA?
Organizzazioni come MGFA sono così importanti perché stanno aumentando la consapevolezza della MG. Decine di milioni di persone nel paese hanno il diabete, ma solo decine di migliaia hanno la miastenia gravis e le persone potrebbero non aver mai sentito parlare di questa malattia.
Nelle sezioni dedicate allo studio, quando i finanziatori prendono in considerazione le domande di sovvenzione, potresti sentire: "È una malattia così rara, la miastenia gravis di MuSK: perché non finanziamo studi che colpiranno milioni di persone? Non otterremo di più per i nostri soldi?" Ecco perché è così utile per le organizzazioni di pazienti supportare i finanziamenti per la ricerca in questi campi di malattie rare.
Sono davvero onorato che MGFA abbia riconosciuto il collegamento tra il nostro lavoro sul pemfigo e il modo in cui si applica alla miastenia gravis. È inestimabile perché non credo che questo tipo di ricerca sia tipicamente supportato dai tradizionali meccanismi di finanziamento tramite sovvenzioni.