L’année dernière, la MGFA a consacré 1 million de dollars à des activités de recherche, notamment des subventions à des esprits scientifiques exceptionnels qui mènent des recherches pionnières sur la myasthénie grave et les troubles neuromusculaires associés.
L'un d'eux est Aimée Payne, MD, PhD, spécialiste des maladies auto-immunes rares de la peau.
Elle a reçu le prix inaugural Prix Nancy Law Impact en 2022 pour soutenir ses recherches explorant une approche de médecine de précision pour la MG.
Professeur de dermatologie à l’Université de Pennsylvanie, le Dr Payne évalue comment cibler les cellules B productrices d’autoanticorps anti-MuSK tout en préservant les cellules B saines. Ces travaux pourraient potentiellement aider les patients atteints de MG MuSK à trouver un soulagement significatif de leurs symptômes – peut-être même une rémission – sans épuiser leur système immunitaire.
Le Dr Payne a parlé à MGFA de son parcours, de son travail avec les thérapies cellulaires CAAR-T et des raisons pour lesquelles elle est enthousiasmée par ce traitement potentiel pour la myasthénie grave.
Q : Comment et pourquoi êtes-vous entré dans la recherche scientifique et médicale ?
J'ai commencé à m'intéresser à la recherche médicale lorsque j'étais à l'université de Stanford. Mon mentor de l'époque, Gilbert Chu, étudiait des syndromes génétiques rares dans lesquels l'ADN est incapable de se réparer après avoir été endommagé par la lumière du soleil. Ces patients finissent par développer une sensibilité sévère au soleil et des cancers de la peau à un âge précoce. C'est ainsi que j'ai compris comment la science fondamentale de la réparation de l'ADN peut s'articuler avec les soins cliniques prodigués aux patients.
Après mes études, j'ai finalement postulé à des programmes de médecine et de doctorat pour apprendre à devenir médecin scientifique. Je suis finalement devenu dermatologue et j'étudie les maladies auto-immunes cutanées rares, en particulier le pemphigus, où votre corps fabrique par erreur des anticorps qui attaquent les cellules de votre peau, provoquant leur destruction et la formation de cloques.
Q : Comment en êtes-vous arrivé à travailler sur la myasthénie grave ?
Nous avons développé une thérapie ciblée pour le pemphigus et avons ensuite commencé à réfléchir à la manière dont nous pourrions l'appliquer à d'autres maladies similaires à médiation par des anticorps. La myasthénie grave est vraiment devenue une maladie auto-immune parmi les mieux caractérisées, sur la base de décennies de travail de personnes affiliées à la MGFA – chercheurs fondamentaux, chercheurs translationnels, chercheurs cliniques – visant à mieux comprendre comment l'auto-immunité se produit dans la MG.
Il existe de nombreux parallèles entre le pemphigus et la myasthénie grave, en particulier le sous-ensemble MuSK, et c'est ce qui nous a amenés à nous concentrer sur la MG MuSK. Nous avons commencé à collaborer avec des personnes de la communauté pour développer une thérapie ciblée pour la MG MuSK.
Q : Vos recherches se sont concentrées sur l’utilisation des cellules CAAR-T pour cibler les cellules B qui produisent des auto-anticorps anti-MuSK. Parlez-nous de votre approche.
Nous avons inventé une approche de médecine de précision pour la déplétion des lymphocytes B spécifiques de l'antigène dans la myasthénie grave MuSK que nous appelons thérapie par récepteur d'autoanticorps chimérique, ou CAAR-T. Le récepteur d'antigène chimérique anti-C19 (CAR)-T est approuvé par la FDA pour le traitement de la leucémie et du lymphome à cellules B, et cette approche est très efficace contre les cancers. Elle laisse également un patient potentiellement immunodéprimé pour le reste de sa vie ; certains d'entre eux doivent recevoir des perfusions d'IVIG à vie pour maintenir une immunité normale. Mais la nature remarquable des guérisons induites par cette thérapie a retenu notre attention.
L’idée était donc la suivante : au lieu d’éliminer tous vos lymphocytes B, pourrions-nous simplement éliminer les cellules immunitaires qui expriment des auto-anticorps anti-MuSK ?
Nous avons pris plusieurs mesures clés pour faire avancer la recherche. Nous avons démontré la preuve de concept chez des souris, à qui nous avons administré une forme expérimentale de myasthénie grave chez laquelle nous avons induit une réponse anticorps, et nous avons publié ces résultats dans Nature Biotechnology en Janvier 2023.
Nous avons collaboré avec d’autres chercheurs, comme Kevin O’Connor de Yale, pour concevoir en laboratoire des cellules cibles qui expriment des récepteurs de cellules B humaines qui ciblent MuSK et voir si nous pouvions les tuer. Nous avons également fini par collaborer avec des médecins de MuSK MG pour nous donner des échantillons de sang contenant des cellules B anti-MuSK de ces patients pour voir si ces cellules CAAR-T pouvaient les tuer dans une boîte de Pétri. Nous avons ensuite travaillé avec plusieurs cliniciens et chercheurs du domaine pour nous aider à concevoir le protocole d’essai clinique.
Sur cette base, nous avons pu lancer l'étude de phase 1, qui a reçu l'autorisation de la FDA pour la demande de nouveau médicament expérimental en 2022. Nous ouvrons de nouveaux sites chaque mois. À l'heure actuelle, nous travaillons avec des sites de l'UC Irvine, de l'UC Davis, de l'Université du Kansas et de l'Université de l'Oregon.
Q : Comment cette approche thérapeutique potentielle profite-t-elle aux patients ?
Le pemphigus était autrefois mortel. Avant l'apparition des stéroïdes, on pouvait avoir des cloques sur toute la peau et les muqueuses. On ne pouvait pas manger. On était comme un patient brûlé à l'hôpital. C'était une issue terrible.
Maintenant que les stéroïdes et le rituximab sont disponibles, les patients ne meurent plus de leur maladie, mais ils souffrent potentiellement de l’immunosuppression causée par les thérapies que je prescris pour contrôler la maladie.
Si vous parlez aux médecins qui traitent le pemphigus ou la myasthénie, l’une des préoccupations est que la plupart des traitements affaiblissent le système immunitaire. Cela a été particulièrement mis en évidence pendant la pandémie, lorsque le rituximab a été associé à un risque quatre à cinq fois plus élevé d’hospitalisation ou de décès dû à la COVID-19 simplement parce qu’il affaiblissait le système immunitaire. C’était donc le problème que nous essayions de résoudre du point de vue du patient et du médecin.
Pour moi, la médecine de précision a toujours été le Saint Graal de ce que nous essayons d'accomplir. Avec une approche de précision, nous laissons la plupart de vos lymphocytes B tranquilles et ciblons moins de 1 % de votre population normale de lymphocytes B.
L’un des avantages majeurs des cellules génétiquement modifiées est qu’elles ont le potentiel de persister toute une vie après la perfusion – ou au moins pendant des mois, voire des années. L’espoir avec la thérapie cellulaire CAAR-T est que, si elle est efficace pour obtenir cette élimination des cellules B spécifiques de MuSK, nous pourrions mettre la maladie en rémission en toute sécurité après une seule perfusion.
Q : Qu’est-ce qui vous passionne dans le fait d’être aujourd’hui chercheur sur les maladies auto-immunes ?
La MG est un domaine extrêmement passionnant. Il existe une large gamme de thérapies qui progressent vers les essais cliniques.
Cette diversité est formidable pour plusieurs raisons. Bien entendu, nous espérons que cela permettra d’améliorer les traitements pour les patients, mais aussi, d’un point de vue biologique, nous en apprenons beaucoup sur les voies biologiques de la MG. L’objectif ultime n’est pas d’améliorer légèrement l’état des patients, mais de provoquer une rémission à long terme de la maladie.
Q : Que signifie pour vous être bénéficiaire d’une subvention du MGFA ?
Les organisations comme la MGFA sont essentielles car elles contribuent à sensibiliser davantage les gens à la MG. Des dizaines de millions de personnes aux États-Unis souffrent de diabète, mais seulement quelques dizaines de milliers souffrent de myasthénie grave et les gens n'ont peut-être jamais entendu parler de cette maladie.
Dans les sections consacrées aux études, lorsque les bailleurs de fonds examinent les demandes de subvention, vous entendrez peut-être : « C'est une maladie tellement rare, la myasthénie grave MuSK. Pourquoi ne finançons-nous pas des études qui vont toucher des millions de personnes ? N'en aurons-nous pas plus pour notre argent ? » C'est pourquoi il est si utile que les organisations de patients soutiennent le financement de la recherche dans ces domaines de maladies rares.
Je suis vraiment très honorée que la MGFA ait reconnu le lien entre notre travail sur le pemphigus et la manière dont il s'applique à la myasthénie grave. C'est inestimable car je ne pense pas que ce type de recherche soit généralement soutenu par les mécanismes traditionnels de financement par subventions.